抗帕金森病药

（一）多巴胺前体药 ——左旋多巴
（一）多巴胺前体药 ——左旋多巴
•药理作用和应用 2.治疗肝昏迷 在脑内可转化为NA，使肝昏迷患者脑 内神经功能恢复正常，但不能根治。
（一）多巴胺前体药 ——左旋多巴 • 不良反应
一、早期反应 1.胃肠道反应：多见 2.心血管反应：冠心病禁 用 二、长期反应 1.运动过多症：口-舌-颊 三联征 2.症状波动及“开关现象” 3.精神障碍：精神病慎用
（三）多巴胺神经递质促释药—— 金刚烷胺
•体内过程 起效快（数天达最大疗效），维持时间 短（6-8周逐渐减弱） •作用机制 促进纹状体中神经元释放DA、抑制DA 再摄取 •应用 常和L-Dopa合用（体内过程互补）
（四）多巴胺受体激动药 ——溴隐亭
•体内过程 吸收迅速，个体差异大（剂量个体化） •作用机制 选择性激动黑质-纹状体通路的DA受体 •应用 对L-Dopa疗效不佳或无效者，或有异常 的不自主运动的患者
其他－Exelon
• 【不良反应】 不良反应较少且轻微，最常见的是恶 心、呕吐、眩晕和腹泻等症状，服药 2~3周后大多可自行消失。 因此，本品是目前该类药中唯一对日 常生活中的认知行动及综合能力有显 著疗效的AChE抑制剂。
其他－加兰他敏 Galantamine
• Galantamine主要用于治疗轻、中度AD，临 床有效率为60%左右，其疗效与tacrine相似， 但没有肝毒性。 • Galantamine对神经元的 AChE有高度选择性， 抑制神经元及红细胞AChE 的能力要比抑制 血液丁酰胆碱酯酶的能力强50倍，是AChE 的竞争性抑制剂。在胆碱能高度不足的区域( 如突触后区域)活性最大，不与蛋白质结合， 也不受进食和同时服药的影响。 • 因此，本品目前在许多国家被推荐为治疗AD 的首选药物。
AChE抑制剂－他克林 Tacrine
• 此外，tacrine还可促进乙酰胆碱(ACh) 的释放，该作用可被非选择性M受体 拮抗剂阿托品所抑制。
AChE抑制剂－他克林 Tacrine
• 【作用机制研究】 目前认为本品促进ACh释放可能是通过毒蕈 碱M1受体起作用。临床研究发现，AD患者 用本品治疗后，脑脊液中高香草酸(HVA)、 5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)及生长抑素的浓度 升高，推测tacrine部分或间接地通过了多巴 胺能、血清素能及生长抑素能神经系统而 发挥临床作用。 因此，tacrine对AD患者的治疗作用是多 方面共同作用的结果。
（一）多巴胺前体药 ——左旋多巴
• 体内过程 1.吸收迅速（但显效慢）
2.分布
外周：95%以上被多巴胺脱羧酶脱 羧成DA，不易进入中枢 中枢：约1%，进入中枢，在脑内脱 羧发挥作用
3.排泄：肾脏
•药理作用和应用 1.治疗帕金森病： （1）显效慢，2-3周起效，1-6个月获 最大疗效 （2）改善肌强直和运动困难效果好 （3）轻症及年青患者较好 （4）氯丙嗪等所致帕金森综合症无效
其他－卡巴拉汀（艾斯伦）
• Exelon 是新型AChE抑制剂。能选择性抑制 大脑皮质和海马中的AChE活性，而对纹状 体、脑桥/髓质以及心脏中的AChE活性抑制 效应很弱。 • 本品具有安全、耐受性好、几无毒性等优 点，且无外周活性，对伴有心脏、肝脏以 及肾脏等疾病的AD患者具有独特的疗效。 Exelon改善认知能力的效果显著，如记忆 力、注意力和方位感的改善。
多奈哌齐Donepezil
• Donepezil是脑内AChE的可逆性抑制剂，使 脑内ACh量增加，补充脑细胞功能。 • 与tacrine相比，本品效果更强，选择性更高， 且无肝毒性。服用本品的绝大多数患者， 红细胞AChE的抑制率大于60%。临床研究 显示本品的耐受性良好，适合于大多数轻、 中度AD患者的治疗。 • 常见的不良反应有恶心、腹泻、疲劳和肌 肉痉挛，这些反应轻微、短暂，连续服药2 ~3周后自行消失。
• 金刚烷胺治疗震颤麻痹的主要作用 机制是: • A.转化为多巴胺而起作用 • B.抗胆碱作用 • C.阻断多巴胺受体 • D.促进多巴胺释放 • E.激动D2受体
复习思考题
• 简述L-dopa的作用特点。 • 试述目前临床治疗帕金森病的药物分类 及作用机制。 • 试述临床L-dopa为什么要与carbidopa合 用治疗帕金森病，有何优点？
（二）左旋多巴增效剂
• 一、外周多巴脱羧酶抑制药——卡比 多巴（复方：心宁美） • 左旋多巴的主要辅助药 • 不易进入中枢，只影响外周脱羧酶活 性 • 增加进入脑内左旋多巴的量，同时减 少外周不良反应
（二）左旋多巴增效剂
• 二、选择性MAO-B（单胺氧化酶B） 抑制药——司来吉兰 1.作用机制：进入中枢抑制DA代谢 2.作用：消除“开关现象” 3.应用：辅助药（需减少L-Dopa用量） 4.进展：延缓神经元变性。
二、M受体激动药－占诺美林
• Xanomeline是毒蕈碱M1受体选择性激动剂， 对M2，M3，M4，M5受体作用很弱，易透过血 脑屏障，且皮质和纹状体的摄取率较高，是目 前发现的选择性最高的M1受体激动剂之一。 • 服用本品后，AD患者的认知功能和动作行为有 明显改善。但因胃肠不适以及心血管方面的不 良反应，部分患者中断治疗。
抗帕金森病药物分类
• 目前药物治疗并不能完全治愈该病， 但若正确使用可显著改善患者的生活 质量。根据药理作用机制，将抗PD药 分为拟DA药和抗胆碱药两类，两类药 物合用可增强疗效。两类药物的治疗 作用目标都在于恢复DA能和ACh能神 经系统功能的动态平衡状态。
一、中枢拟多巴胺类药物
• • • • （一）多巴胺前体药物（左旋多巴） （二）左旋多巴增效药 （三）促释多巴胺神经递质药 （四）多巴胺受体激动药
帕金森病（PD）概述
帕金森病（PD）概述
• PD在我国患病率近年呈逐年增加趋势， 60岁以后发病率增高（约1.6%）。到 目前为止，人们对PD的病因仍缺乏深 入的了解，因而限制了人们去探索有 效的治疗手段或研制理想的治疗药物。
帕金森病的病因学说
• PD患者：黑质病变，使中枢纹状体内 DA含量降低，黑质－纹状体通路DA 能神经功能 ，胆碱能神经功能相对 ， 因而导致PD患者的肌张力增高等症状。 • 设计什么药物可以治疗帕金森病呢？
第二节 治疗阿尔茨海默病药
加利福尼亚州锡米谷
第二节 治疗阿尔茨海默病药
• 随着人类平均寿命的增加，老年性痴呆症 已经成为威胁人类晚年生活质量的主要疾 病之一，其发病率呈逐年上升的趋势。 老年性痴呆症中有约70%为阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease, AD)。（尚有血管性痴 呆(VD)、两者并存的混合性痴呆） • 早老性痴呆（65岁前） 老年性痴呆 老年性痴呆（65岁后）
AChE抑制剂－他克林 Tacrine
• 【不良反应】 主要不良反应是肝毒性，尤其是引起 转氨酶ALT水平升高，多数患者于停药 3周内可恢复。某些病例随剂量减少， ALT也可恢复正常。 • 其他不良反应包括尿频、流涎、多汗、 眩晕和皮疹等。
其他－石杉碱甲 Huperzine A
• Huperzine A也称哈伯因、双益平等，是中 国学者从天然植物中提取的一种生物碱， 是一种高选择性胆碱酯酶抑制剂。 石杉碱甲具有显著的改善记忆和认知功能 的作用，药理与临床研究均表明，它明显 优于国外同类治疗药物，可用于各型AD的 治疗。
四、代谢激活药
• 吡拉西坦 (Piracetam) 是GABA的衍生物。大量 的研究证据表明，piracetam可直接作用于大脑 皮质，具有激活、保护和修复神经细胞的作用， 促进学习能力，推迟缺氧性记忆障碍的形成， 提高大脑对葡萄糖的利用率和能量储备，改善 大脑功能。 • 临床报告该品能显著改善轻、中度AD患者的认 知能力，但对重度患者无效。也可用于治疗脑 外伤所致记忆障碍。对于衰老、脑血管意外、 一氧化氮中毒等原因所致的记忆、思维障碍、 脑卒中、偏瘫等均有一定的疗效。
阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease, AD)
• AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害 为主的中枢神经系统退行性疾病。 主要病理特征是大脑萎缩、脑组织内老年 斑、脑血管沉淀物和神经原纤维缠结。 • 至今AD的病因仍未得以阐明，无法研制出 特效治疗药物，因此对AD的治疗一直是临 床的一个十分棘手的问题。 • 人们普遍认为AD的主要原因是胆碱不足， 因而胆碱加强剂是目前的主要研究对象。
三、神经ຫໍສະໝຸດ Baidu胞生长因子增强药
• 丙戊茶碱 (Propentofylline) 是血管和神经保护 药，III期临床试验显示了它具有确切的改善痴 呆症状的作用且有良好的安全性。能抑制神经 元腺苷重摄取以及抑制cAMP分解酶(磷酸二酯 酶)，对神经起保护作用，从而改善和延缓AD 患者的进程。 临床试验证实该药不仅对痴呆症状有短期改善 作用，且有长期的神经保护作用。常见不良反 应有头痛、恶心、腹泻，但持续时间短。
复 习
• 有关卡比多巴的叙述,下述哪项是 错误的? • A.是外周多巴脱羧酶抑制剂 • B.能提高L-Dopa的疗效 • C.单用有抗震颤麻痹作用 • D.能减轻L-Dopa外周的副作用 • E.能提高脑内多巴胺的浓度
• 治疗震颤麻痹最佳联合用药是: • A.左旋多巴+卡比多巴 • B.左旋多巴+卡比多巴+维生素B6 • C.左旋多巴+维生素B6 • D.卡比多巴+维生素B6 • E.以上均不是
主要治疗药物
• 一、AChE抑制剂：他克林、石杉碱甲 等 • 二、M受体激动药：占诺美林 • 三、神经细胞生长因子增强药：丙戊 茶碱 • 四、代谢激活药：吡拉西坦、都可喜
一、AChE抑制剂－他克林 Tacrine
• Tacrine是可逆性中枢乙酰胆碱酯酶 (AChE) 抑制剂，是目前治疗AD最有效的药物。 • Tacrine既可抑制血浆中的AChE ，又可抑制 组织的AChE。具有高度脂溶性，极易透过 血脑屏障。还可直接作用于M受体及N受体， 且对M受体的亲和力是对N受体亲和力的 100倍，治疗量的本品还可与30%以上的M 受体结合。
四、代谢激活药
• 【吡拉西坦选择性和优点】 本品对中枢作用选择性高，仅限于脑功能的 改善，优点是精神兴奋作用弱、无精神药物 的副作用，久用无依赖性。 • 口服后可分布到全身大部分组织器官，口服 后30~ 40 min 达到最大血药浓度，蛋白结合 率30%左右，t1/2为4~ 6 h易透过血脑屏障。 直接经肾清除，在26~30 h内给药量的 90%~98%以原形由尿排出。
抗帕金森病药
药理教研室 苏畅
帕金森病（PD）概述
• 又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引起 的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病， 由英国人James Parkinson在1817年首次 描述。 • 症状为静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和 姿势反射受损，严重患者伴有记忆障碍和 痴呆症状，如不进行及时有效的治疗，病 情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬， 不能活动，严重影响生活质量
三、神经细胞生长因子增强药
• AIT 082 (neotrofin)来普立宁钾
AIT 082 主要用于治疗轻、中度老年性痴呆。 它通过提高受损害或退化神经元中的神经营 养因子水平来增强神经细胞功能。本品能刺 激轴突生长，改善神经营养素的合成，改善 记忆能力。 口服效果好，能快速透过血脑屏障，口服剂 量范围大，单独一次高剂量给药能持续7天有 效，且未发现明显不良反应。
M受体激动药－ RU 35926
• RU 35926 Milameline是非亚型选择性部分毒 蕈碱受体激动剂。与其他毒蕈碱受体激动剂相 比，本品对M1和M2受体亲和力几乎相同，且 只对毒蕈碱受体有亲和力。 • 临床剂量不引起外周胆碱能不良反应，能提高 认知能力和中枢胆碱活性。患者口服本品(2 mg)后，分布广泛，主要从尿排泄。不良反应 有出汗、流涎、恶心、腹泻、低血压、头痛以 及尿频。
二、中枢抗胆碱药——苯海索
•又名安坦 •作用机制 阻断纹状体胆碱受体 •应用 1.不能耐受或禁用L-Dopa的患者，疗效 不如L-Dopa，对肌震颤疗效好 2.对氯丙嗪等引起的帕金森综合征有效
三、帕金森病药物治疗原则
• 1.小剂量开始，最佳疗效后，减量 15%-20%，作为维持量 • 2.早期、轻症以一种药物为宜 • 3.长期用药，疗效减低 • 4.不可突然停药