19 prasugrel 普拉格雷

Prasugrel

普拉格雷

【商品名】Effient

【别名】

【化学名】5-[2-cyclopropyl-1-( 2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c] pyridin-2-yl acetate

【CAS】150322-43-3

【类别】抗血小板药

【研制单位】美国礼来公司/日本第一三共制药公司（Daiichi Sankyo）

【上市时间】2009年7月9日

【作用机制】普拉格雷是一个前体药物, 其活性代谢物与血小板P2Y12ADP(二磷酸腺苷)受体不可逆结合, 从而抑制血小板活化和聚集。

【药理作用】普拉格雷是一个第3代的抑制ADP激活的血小板聚集的药物，与氯吡格雷相似，普拉格雷选择性、不可逆地抑制ADP诱导的血小板聚集，从而发挥抗血小板作用。普拉格雷通过抑制ADP与血小板膜上P2Y12受体的结合，使血小板细胞膜糖蛋白上Ⅱb/Ⅲa受体不被暴露，从而抑制血小板聚集。普拉格雷本身无活性，其口服吸收后迅速转化为活性成分R-138727。研究表明可有效抑制ADP与P2Y12受体的结合，抑制强度与剂量有关。进一步研究表明R-138727可与P2Y12受体上半胱氨酸97和半胱氨酸之间的双硫键结合，使P2Y12受体不可逆地失去功能。

【药代动力学】普拉格雷是新型、强效的噻吩吡啶类前体药物，口服后几乎完全吸收, 在体内经小肠与血浆中的人羧酯酶[ human carboxylesterase 1, hCE1, 简称酯酶(esterases) ] 迅速转变为活性产物的前体化合物R-95913(M2) 和两个次级产物R-106583(M5) 和R-100932(M6), 以及20余个无活性的噻吩酮类代谢产物。其中, 约占口服剂量55%的硫内酯( thio-lactone) R-95913再经过CYP3A4, 2B6, 2C9, 2C19等一系列代谢开环后变为有活性的含巯基化合物R-138727(M3), 即以二硫键与血小板P2Y12受体不可逆地共价结合而抑制其活化与聚集, 主要经肾脏排出( 70%)。单剂量口服普拉格雷15mg的药动学参数见表1。

普拉格雷的活性代谢物R-138727具有两个手性中心、4个手性异构体, 均具有抑制血小

板活性作用。

【毒性】尚无普拉格雷在孕妇中充分、良好的对照研究。在生殖和发育毒理学动物研究中, 没有发现对胎儿有伤害的证据, 在母体毒性剂量有轻微降低胎儿体重作用, 但没用结构畸形的发生。因此, 仅当普拉格雷对母亲的潜在益处大于其对胎儿的风险时才可用于孕妇。

儿童用药的安全性和有效性尚未确定。

老年患者服用普拉格雷后, 会增加出血的风险, 同时由于75岁以上老人应用本品后作用的不确定性, 因此不建议75岁以上老人使用,但伴有糖尿病、心肌梗死病史的高危人群可以考虑使用本品。

【临床研究】在健康受试者进行的药效学研究表明, 普拉格雷在LD/MD为20/5, 30/7.5, 40/10, 60/15mg范围内具有剂量依赖性的抗血小板作用, 血小板凝集抑制( IPA)程度分别为39%, 53%, 55%, 60%, 显著优于氯吡格雷300/75mg ( 36%, P< 0.05)。

一项随机、双盲、平行对照研究显示, 冠状动脉疾病患者接受普拉格雷(60/10mg)后各时间点的最大血小板凝集(MPA)水平和血小板活性指数( PRI)均显著低于氯吡格雷( 600/75mg)。这表明普拉格雷能够更快更强地抑制P2Y12受体介导的血小板凝集。两组的不良反应总发生率相似。普拉格雷组的出血相关事件(主要是静脉穿刺小出血和擦伤)发生率( 32/55)较氯吡格雷组( 13/55)高。没有受试者由于不良反应中断治疗。

另外一项大规模随机、双盲研究( TRITON-TIMI 38)中, 中危至高危UA或NSTEMI患者及STEMI患者在进行PCI前分别接受普拉格雷60/10mg或氯吡格雷300/75mg。分析结果显示, 普拉格雷组的一级终点事件(心血管原因导致的死亡、非致死性心梗、非致死性中风) 发生率( 9.9%), MI发生率( 7.4%) 及MI 引起心血管性死亡的发生率( 0.4%)均显著低于氯吡格雷组( 12.1%, 9.7%, 0.7%)。普拉格雷组的大出血发生率( 2.4%)和危及生命的出血发生率( 1.4%)均高于氯吡格雷组( 1.8%, 0.9%)。

上述3项研究的受试者均同时接受阿司匹林治疗。

【适应证】急性冠状动脉综合征

【不良反应】出血是普拉格雷最常见的不良反应( 2~5%)。其他不良反应还包括: 严重的血小板减少、贫血、肝功能异常、过敏反应、血管性水肿、血栓性血小板减少性紫癜、高血压、高脂血症、头痛、呼吸困难、恶心、头昏、低血压、疲劳、非心性胸痛、心房颤动、心动过缓、白细胞减少、皮疹、发热、外周性水肿、指端疼痛、腹泻等。

【禁忌症】本品属妊娠期用药安全性B类, 孕妇与哺乳期妇女应权衡利弊后使用。

【药物相互作用】其他药物对普拉格雷的影响：临床研究表明, CYP3A抑制剂和诱导剂、其他CYP450诱导剂及CYP3A4底物对普拉格雷活性代谢物的药动学没有显著影响。合用升高胃pH值的药物如雷尼替丁或兰索拉唑时, 普拉格雷活性代谢物的ρmax分别减少14%和29%, 但AUC和t max无变化。临床上可以合用。肝素、阿司匹林( 150mg/d)、华法林( 15mg/d)不影响普拉格雷活性代谢物的药动学及其血小板凝集抑制作用, 可与其合用,但应警惕出血时间延长。

普拉格雷对其他药物的影响：体外实验证实, 普拉格雷的主要循环代谢产物不会引起具有临床意义的CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A抑制或CYP1A2、CYP3A 诱导作用。普拉格雷是弱的CYP2B6抑制剂, 对主要由CYP2B6代谢的药物的药动学预期没有显著影响。普拉格雷作为P糖蛋白底物的潜在作用尚未评价。本品对P糖蛋白无抑制作用, 不改变地高辛的清除。

【用法与用量】口服, 推荐负荷剂量为60mg, 维持剂量10mg，qd；75岁及以上的老年人或体重<60kg的患者维持剂量可降至5mg , qd。

【生产厂家】美国礼来公司/日本第一三共制药公司（Daiichi Sankyo）

【性状】白色粉末