他汀类安全性隐患与控制

临床应用他汀类药物需注意药物 相互作用的影响4
药物代谢途径
他汀药物
其他常见药物举例 三唑仑、利福平、曲格列酮、 维拉帕米、地尔硫卓、红霉素、 酮康唑、氯吡格雷等
CYP 450 3A4
阿托伐他汀 辛伐他汀
瑞舒伐他汀 氟伐他汀 普伐他汀
CYP 450 2C9
不经过这两种 代谢途径
华法林，甲磺丁脲
Paoletti R,etal.Atheroscler.Suppl.2002;3(1):35-40 McTaggart F,et al. Am J Cardiol 2001;87(suppl):28B–32B Lauwc, etal. Circulation 2003;31:53-59
他汀类安全性隐患与控制
河南中医学院一附院 心脏中心朱翠玲
Nov 17，2013
他汀坚实循证历程：
奠定了调脂治疗在抗动脉粥样硬化中的基石地位
1994 1995 1996 1998 2001 2002
AS WOSCOPS CARE AFCAPS/TexCAPS LIPID MIRACL HPS PROSPER ALLHATLLT PROVE IT ALLIANCE CARDS A to Z TNT IDEAL MEGA SPARCL SEAS/CONONA



发生率约1%～2% 多发生在开始用药的3个月之内 多为一过性，且呈剂量依赖性 在减少用药剂量或停药后可恢复至基础水平。 持续性升高的不超过1.2%，导致停药
三、他汀使用可能增加糖尿病的风险
Arch Inter Med.2012年1月在线发表的女性他汀使用 与糖尿病风险的文章，再次提示他汀使用确实可能增 加糖尿病的风险，该研究纳入女性病人153000例。随 访期间有10000人被诊断为糖尿病，发现他汀类药物 增加糖尿病风险，此风险的增加与他汀种类无关。
他丁与甲减
&
甲状腺激素缺乏可导致蛋白质代谢障碍，ＡＴＰ产生减 少及黏多糖积聚侵，骨骼肌,平滑肌，心肌细胞间质水肿 ，肌纤维变性、坏死，肌酶升高。 他丁类药物通过刺激肝细胞色素P450同工酶3A4的合成， 加速左甲状腺素的降解，不利于降解。 他丁类药物可能进一步加重甲减患者的激酶增高。
二、肝毒性
中医辨证论治
二、痰热腑实 主证： 1、实热：口苦心烦、面红，头胀调痛， 焦虑不安，大便干燥 2、湿热：有痰色黄粘稠，苔黄腻少津， 脉弦滑。 治法：清热化痰通腑 用药：黄连、半夏、瓜蒌、玄参、生地、 大黄、芒硝
强化降脂可降低心脑 血管疾病的风险
增加他汀剂量会增加 不良反应发生率
如何选择？

他汀类药物常见副作用
一、肌毒性
他汀类药物相关性肌病 指应用他汀类药物后发 生的肌肉组织疼痛或无力，包括： 肌病（不伴随肌酸激酶增高）、 肌炎（同时伴肌酸激酶增高） 横纹肌溶解症（肌酸激酶显著增高，高于正常值 上限１０倍，通常出现尿色变深及肌红蛋白尿）。 临床试验中应用他汀治疗的患者肌肉症状发生率 为1.5%～3.0%
他汀类药物不良反应的防治2

高脂血症患者在开始用他汀降脂药之前检查甲状腺功能 是十分必要的。临床上对于这类继发性高血脂常需进一步 明确原发疾病应首先针对原发疾病治疗。
他汀类药物不良反应的防治3
Arch Intern Med.2012年1月在线发表的女性他汀 使用与糖尿病风险的文章 ，再次提示他汀使用确 实可能增加糖尿病的风险 . 他汀类药物过程中 ， 应当注意检测血糖，及早 发现新发生的糖尿病 ，对于低危患者应用他汀类 药物当权衡利益风险比。
郝玉明 再谈他汀与糖尿病2012.1.13.360心血管网
引发糖尿病的可能机制
Nakata等研究认为，他汀类药物阻碍脂肪细 胞成熟，抑制葡萄糖转运蛋白-4的表达，导 致糖耐量受损； 另一种观点认为，他汀药物抑制葡萄糖诱导 的钙离子内流，影响细胞内钙离子内流对胰 岛b细胞的调控，抑制胰岛素分泌。
Brewer HB Jr.. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.
阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80 mg) 辛伐他汀(40, 80 mg) 普伐他汀(20, 40 mg) 西立伐他汀(0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg)
强效降脂一定需要以牺牲安全性为代价吗？
四、其他不良反应
消化系统不良反应，如腹痛、腹泻、急性胃绞痛、
恶心、纳差、腹胀、便秘、消化不良等。
过敏反应等
CarvajalAMaciasDSáinzMetal HMGCoAreductaseinhibitorsandimpotencetwocasesseriesfromtheSpanishandFrench drug monitoring systems［J］．Drug Saf ，２００６，２９（２）：１４３-１４９
他汀类药物不良反应的防治
人体服用的药物50%以上都是通过细胞色素P450酶 3A4代谢的，这种药物之间在酶水平的竞争是常见 的，可以导致他汀类药物特征性的改变，升高血 浆药物浓度，增加产生不良反应的危险性 。
他汀相关转氨酶异常的处理

他汀所致无症状性转氨酶增高 时不需减少剂量，但需要密切观察转氨 酶的变化。严密监测肝功能，并同时加 用保肝药物和辅酶Q10。

他汀类药物 不良反应的预防
他汀类药物不良反应的防治1
药物剂量：应按推荐的治疗量，从小剂量开始，用药一段 时间后确证无任何不良反应时，方可根据需要适当增加剂 量，让病人承受最小的风险而获得最佳治疗效果。
特殊性：考虑病人的特殊病理、生理因素、老年人尤其是 老年女性，肝、肾功能不全，糖尿病，甲状腺功能减 低，有药物性肌病史或肌病家族史病人是发生他汀 类药物相关性肌病的高危人群。
他汀类药物与肌损害
与他汀类药物相关的肌损害可表现为： （1）轻微的肌痛或肌无力，不伴肌酸激酶（CK）增高； （2）出现肌痛，肌无力或痉挛,且CK>10×ULN（正常值上限）时 诊断为他汀相关性肌病； （3）横纹肌溶解症，为肌病的严重阶段，可引起急性肾衰竭。 目前对横纹肌溶解症的诊断依据为服用他汀类药物后出现： ①肌无力、肌痛、跛行； ②CK>10×ULN； ③肌电图（EMG）示肌源性损害； ④肌肉活检为非特异性炎症性改变； ⑤尿中出现肌球蛋白。
ACC/AHA/NHLBI关于他汀类药物安全性的建议 明确提出了肌病易感性因素
他汀相关性肌病多见于：
(1) 老年(尤其> 80 岁); (2) 体形瘦小; (3) 患多系统疾病(如慢性肝肾功能不全、尤其糖尿病肾病); (4) 已经联合应用多种药物; (5) 围手术期; (6) 合用以下药物或食物:贝特类药物(尤其吉非罗齐) 、维拉帕米、胺碘 酮、大环内酯类抗生素、抗真菌药、环孢菌素、酗酒; (7) 既往他汀相关性肌病病史或家族史。
对肌肉的影响
1.0 我们需要强化降脂， 0.5 但提高剂量可增加不良反应
30 40 50 60 LDL-C的降低 (%) 70 0.0 20 30 40 50 60 LDL-C 的降低 (%) 70
阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg) 辛伐他汀 (40, 80mg) 洛伐他汀 (20, 40, 80mg) 氟伐他汀 (20, 40, 80mg)
CYP450酶系是药代动力学相互作用发生的 重要部位
药物相互作用(DDI)发生的部位
肝脏 FH
FG
代谢 CYP Pgp DDI DDI
小肠
FA
DDI
代谢
CYP
药物
DDI
Hisaka A, et al. Drug Metab Pharmacokinet. 2010;25(1):48-61.
中国2型糖尿病防治指南（2010）
欧洲血脂异常管理指南2011版
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中国成人血脂异常防治指南2007版 慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南2007版 中国高血压防治指南2010版
拜斯亭事件
•1997年，拜耳的拜斯亭(西立伐他汀)上市，2000年销量5.5亿美元。 •1998年，德国首次报道1名患者服用拜斯亭后出现肌肉疼痛、萎 缩和神经麻木等症状，并最终死亡。这是其不良反应的最早记录。 •至2001年，公开报道52人死亡；媒体推测，实际死亡超过200人。 •2001年8月，拜斯亭退出市场。 •事件原因：患者同时服用了拜斯亭和降甘油三酯药吉非贝齐，导 致横纹肌溶解，从而出现生命危险。横纹肌溶解十分罕见，临床 发生率不到三万分之一，但所有常用降血脂药物均可能产生。
β羟基β甲戊二酰辅酶A
LDL-C IDL-C VLDL-C
甲羟戊酸
内源性胆固醇
细胞表面LDL受体 血中LDL胆固醇
随他汀剂量增加，对肝脏、肌肉的影响增大
3.0 ALT >正常上限 3 倍 *(%) 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 20
对肝脏的影响
3.0
CK >正常上限 10 倍的百分比 (%) 2.5 2.0 1.5
西立伐他汀退市事件引发 对他汀安全性的关注
2001年，西立伐他汀因提高致死性横纹肌溶解发 生风险而退市
Furberg CD, Pitt B. Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2001;2(5):205-207.
HMG-CoA还原酶抑制剂的作用机制
药物（他汀类） 亲和力量 2000-20000倍 HMG-CoA还原酶（限速酶）
其可能机制

影响辅酶Q10及线粒体功能 辅酶Q10在细胞呼吸链中 起转移质子及传递电子的作用，结合于线粒体内膜上，是 细胞能量供应的重要组成部分。 长期服用较高剂量的他汀类药物会抑制线粒体中辅酶 Q10的合成，从而影响呼吸链的正常运转，进而损害线粒 体的正常功能，不能为肌肉细胞提供足够的ATP，由此便 产生了各种肌病。
药，并加用保肝药物治疗。
轻度升高小于正常上限3倍（多数），此
若升高大于正常上限3倍以上，应立即停 停药以后ALT一般在2～3
源自文库到基础水平。
个月内可恢复
他汀类药物不良反应的防治5
在应用他汀类药物时应严格根据治疗指南，就病 人的危险因素、合并症和具体病情进行危险分层， 制定相应的治疗策略，严密监测不良反应，保证 安全合理用药。
精血亏虚
肾虚 失于温煦 饮食因素：肥甘厚味太过
血脉不利
寒凝血瘀
瘀阻
损伤脾胃，痰浊内生入于络脉 脾运失常 痰浊内生,阻
情志因素：精神刺激，情志不遂 滞脉络 经久伏案少动
心气、心阳不足 脾虚，痰湿内生
瘀血阻络
年老体虚
脾肾两虚 水饮不化 肝肾阴虚，精血不足 血脉不利
高血脂的中医辨证论治
一、痰湿内阻 主证： 1、脾虚：乏力腹胀，食欲不振，苔腻，脉濡或 滑。 2、痰浊：头晕如蒙，肢体沉重，口中粘腻，有 咳有痰。 治法：健脾化痰祛湿 用药：半夏、海藻、陈皮、茯苓、党参、 白术、赤芍、甘草
2008
证实了他汀在卒中二级预防的作用
为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证 据 为CKD患者降胆固醇治疗提供了证据
JUPITER
2011
SHARP
众多指南强调： 降胆固醇对心脑血管疾病防治的重要意义
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NCEP ATPIII（2001, 2004）
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■
AHA/ACC UA/NSTEMI指南（2013）
他汀类药物不良反应的防治5
中医药的应用
十二时辰与脏腑所主
属于血浊、胸痹、真心痛、眩晕、痹症、头 痛、健忘、痴呆、中风、水肿、痰饮等范畴 病因：先天禀赋不足、饮食因素 、情志因 素、经久伏案少动 、年老体虚等
病因病机
脾虚 先天禀赋不足 运化失职，痰湿内阻
他汀类药物的主要代谢场所是肝脏，其肝脏损 害作用主要导致ALT和AST升高，临床表现包括急 性肝功能衰竭、肝炎、胆汁郁积或无症状性转氨 酶升高。 他汀诱发肝损害的机制：肝脏是他汀类药物发 挥药理作用和代谢的器官，大剂量他汀可引起肝 细胞氧化应激，抑制甲羟戊酸的合成导致中心带 肝细胞坏死。
他汀诱导的肝酶异常的特点：
早期研究：与安慰剂对比，证实他汀可降 低死亡率和心血管事件发生率
•针对特定高危患者群，使他汀应用范围更 广泛 -ACS，老年人，糖尿病，高血压 •不仅仅与安慰剂对照 -与常规治疗或活性药物对照 在已接受现代治疗的稳定性冠心病患者， 证实了更积极地他汀治疗能进一步获益
2003 2004
2005 2006