反应停、糖脂宁事件

1965年，一名以色列医生发现反应停对麻风病患者的自身免疫症状 有治疗作用（在抗生素杀死麻风细菌后，免疫系统攻击死去的细菌，同 时也攻击人体自身），此后的研究显示，沙利度胺对卡波济氏肉瘤、系 统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤等有治疗作用。进一步的研究显示，沙利 度胺分子结构中含有一个手性中心，从而形成两种光学异构体，其中构 型R-（+）的结构有中枢镇静作用，另一种构型S-（-）的对映体则有强 烈的致畸性，通过分离手性异构体可以将沙利度胺降至最低。 1998年7月16日，美国联邦食品和药品管理局批准沙利度胺作为一 种治疗麻疯性结节性红斑的药物上市销售。 在中国，反应停21世纪初已被医学界人士逐渐改称为“沙利度胺”。 在临床医生的严格指导下，中国众多皮肤科、免疫科和肿瘤科的患者正 在接受着沙利度胺的治疗，而江苏某制药厂仍在生产反应停。
据2010年3月12日的《科学》杂志报道说，在一项可能会带来 较为安全的thalidomide另选药物开发的研究中，日本的研究人员 如今发现了thalidomide是如何使发育中的肢体发生畸变的。尽管 科学家们曾经提出过许多的假说，但该药的作用机制在此之前一直 是一个谜。用斑马鱼和小鸡作为动物模型，Takumi Ito及其同僚发 现，thalidomide会与蛋白质cereblon结合。这种相互作用会抑制 cereblon的酶活性，而这种活性对肢体的发育是重要的。文章的作 者提出，有可能设计出可避免这种效应的thalidomide的衍生物。
沙利度胺（Thalidomide）有强力的抗炎作用，可以帮助 ENL （ erythema nodosum leprosum ） 的病人。
现沙利度胺的适应症
日光性皮炎 沙利度胺也被发现对于日光性皮炎（actinic prurigo）这个自体免疫皮肤疾病有 疗效。也曾被用于儿童慢性水疱性疾病 （chronic bullous dermatosis of childhood, CBDC），但周围神经炎 （Peripheral neuritis）限制了它的用途。 黄斑退化 沙利度胺因为有抑制血管新生的能力，所以可能可以用于黄斑退化 （macular degeneration）和其他相关疾病。虽然有更好且更便宜的药物可以 对抗爱滋病所引起的卡波西氏肉瘤（Kaposi's Sarcoma），但 Thalidomide 对 于此疾病还是有帮助。
1959年12月，西德儿科医生 Weidenbach首先报告了一例女婴的罕 见畸形。1961年10月，在原西德妇科 学术会议上，有三名医生分别报告发 现很婴儿有类似的畸形。这些畸形婴 儿没有臂和腿，手和脚直接连在身体 上，很像海豹的肢体，故称为“海豹 肢畸形儿"及"海豹胎"。除上述畸形外， 尚可引起其他畸形的发生。 医学研究表明，“海豹胎”的 病因，是妇女在怀孕初期服用“反应 停” (酞胺哌啶酮)所致。
反应停的成分名为沙利度胺（Thalidomide、Distaval） ，为谷氨酸衍生物。 主要成分：α-苯酞茂二酰亚胺 分子式：C13H10N2O4 性状：片剂，原料为淡黄色结晶性粉末，无臭无味，微溶于水。 熔点：269~274℃[2] 分子式:C13H10N2O4 分子量:258.23
沙利度胺作用机制推测有免疫抑制、免疫调节作用，通过稳定溶酶体 膜，抑制中性粒细胞趋化性，产生抗炎作用。尚有抗前列腺素、组胺及5 －羟色胺作用等。 沙利度胺的免疫调节作用很大程度上依实验条件不同而不同，结果有 时相互矛盾。对淋巴细胞的作用包括降低CD4+细胞和刺激CD8+细胞，从 而降低CD48比率。另外，沙利度胺似乎诱导Th1应答向Th2应答转变。 严重的感染，如痳疯病会导致肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的血中浓度上升。 TNF-α是身体的化学调节物质，会增强罹癌病患的浪费过程。而 Thalidomide 会减少 TNF-α 的血中浓度，而药物对于麻风结节性红斑 （erythema nodosum leprosum, ENL）的反应也可能是因为这个机转而 起。
多发性骨髓瘤 因为 Thalidomide 可以抗血管新生的作用，所以它的单一制剂已经在人体试验对 抗多发性骨髓瘤（multiple myeloma）。有许多的研究已经证实 Thalidomide 跟 地塞米松合用可以有效提高多发性骨髓瘤的存活率。目前被新诊断出来的多发性 骨髓瘤病患，通常会用沙利度胺、Dexamethasone 跟Melphalan 的合并疗法来 治疗，可以提高 60-70% 的反应率。 骨髓移植 20世纪末开始，由于发现本品有免疫抑制作用，可用于骨髓移植。
沙利度胺在世界药品发展中曾经臭名昭著！只要学过药的人都知道“海豹胎 事件”，同时海豹胎事件也促成了世界药品史上最著名、最重要的法案《科 夫沃—哈里斯修正案》。
1953年瑞士诺华制药的前身ciba药厂首先合成了沙利度 胺，他们本来打算开发一种新型抗菌药物，但是药理试验显 示，沙利度胺没有任何抑菌活性，ciba便放弃了对它的进一 步研究。在Ciba放弃沙利度胺的同时，联邦德国药厂 Chemie Grünenthal开始投入人力物力研究沙利度胺对中枢 神经系统的作用，并且发现该化合物具有一定的镇静催眠作 用，还能够显著抑制孕妇的妊娠反应（止吐等反应），1957 年10月反应停（沙利度胺，只要服用了妊娠反应就停了，所 以叫做反应停）正式投放欧洲市场，不久进入市场，在此后 的不到一年内，反应停风靡欧洲、非洲、澳大利亚和拉丁美 洲，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，成为 “孕妇的理想选择”。
Hale Waihona Puke Baidu
反应停对人与动物的一般毒性极低，如服用14克并不使人死亡。但其可 选择性地作用于胚胎，对胚胎的毒性明显大于母体，其对胎儿的致畸作用可 高达50%一80%，如在妊娠第3--8周服用，其后代畸形发生率可高达100%， 对人胚胎的致畸剂量为1毫克/千克。 通过对数十种不同种属动物进行的致畸试验表明，反应停对大约15个种 属的动物有不同程度的致畸作用，并且致畸作用有明显的种属差异。小鼠和大 鼠的大部分种系不敏感。家兔的几个种系和绝大部分灵长类动物较敏感，并可 观察到与人相似的缺肢或短肢畸形。在敏感期给母猴一次剂量反应停，可使其 胎儿100%发生海豹肢畸形儿。 有关研究表明，反应停对胚胎的毒性，有明显的时间性，即敏感期。在不 同的孕期服用反应停，可引起不同的畸形。如停经后 34一38天(受孕第20一24 天)服药，可引起无耳畸形与颅神经的畸形；如停经后36一45天服药，可引起 心脏与血管的畸形；而缺臂、短脚则是在停经后38一47天服药所致；但在停经 50天后服药，一般不会引起畸形。研究结果表明，反应停造成的胎儿畸形，主 要不是药物的毒性，而是药物的强烈致畸作用。