药理学抗慢性心功能不全药物

❖ 心肌肾上腺素β受体信号转导的变化 - 心肌β1 受体下调：保护心脏免受过多的去甲肾上腺素之害 -β1受体与兴奋性Gs蛋白脱偶联，Gs量减少/活性降 低 -G蛋白偶联受体激酶(GRKs)增加:受体被磷酸 化后再与一抑制蛋白(阻碍素)结合，从而与G蛋白 脱偶联并减敏
Acting points of the drugs
对肺源性心脏病、严重心肌损伤、活动性心肌炎等引起的 对机械阻塞性心衰，如缩窄性心包炎、心包积液、重度二
地高辛治疗CHF的优缺点
优点：
应用方便，每日口服一次即可。 长期久用疗效不减。 一般有效剂量毒副反应并不严重。
缺点：
没有正性松弛作用，不能纠正舒张功能障碍
Adverse reactions
胃肠道：厌食、恶心、呕吐等。注意与心衰未控制的症状 神经系统：眩晕、头痛、疲倦、失眠、色视障碍（黄视症 心脏毒性反应：各种心律失常，危险
❖ 传统目标：仅限于缓解症状，改善血流动力 学变化
❖ 现代目标：除上述目标外，还应能防止并逆 转心室肥厚，延长患者生存期，提高生活质 量、降低患者死亡率和改善预后。
第1节 Pathology of CHF and the clas
功能变化： 收缩性减弱 心率加快 前后负荷及心肌耗氧量增加 心脏收缩和舒张功能障碍
药理学抗慢性心功能不全药 物
❖ 体循环 血液由左心室
主动脉
各级动脉、毛细血管网、各级静脉
上、下腔静脉
右心房
全身的 汇集到
❖ 肺循环 血液由右心室
肺动脉
流经
肺部的毛细管网
再由肺静脉流回左心房
Brief description
慢性或充血性心力衰竭
Chronic or congestive heart failure，CHF
轻度CHF，单用利尿药效果好 中度CHF，口服袢利尿药或噻嗪类与留钾利尿药合用 重度CHF或急症：静脉注射大剂量呋塞米
第5节 其他治疗CHF的药物
一CHF treated with receptor blockers
对CHF的治疗学概念的一大创新性转变。
Mechanisms：
- 促使衰竭心肌细胞的受体密度上调, 恢复心肌对儿茶
Positive inotropic actions
选择性作用于心肌，加强心肌收缩力心输出量 增加动脉供血增多、心脏排空完全心衰症状被 纠正。
特点： 提高心肌收缩最高张力和最大缩短速率，使心肌收缩有 增加心衰患者的心输出量 降低心衰患者的氧耗量
❖ Factors influencing myocardiac contraction
❖ 加强心肌收缩力： 即正性肌力作用药(positive inotropic drugs)：强心苷 、非强心苷类的正性肌 力作用药（受体激动药、磷酸二酯酶抑制药）
❖ 扩血管及逆转心肌肥厚： 血管紧张素I转化酶抑 制药(ACEI)
❖ 降低前后负荷： 扩血管药、利尿药
Classifications
1.强心苷类：地高辛等 2.血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素II受体拮抗药： 3.利尿药：呋塞米，氢氯噻嗪等 4.其他治疗CHF的药物：
结构变化： 心肌细胞凋亡 （心肌细胞外基质） ECM各种成分增多 心肌肥厚与重建(remodeling)
神经内分泌变化
- 交感神经系统的激活：心收缩力增强、血管收缩等 - 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活：血管收
缩、心肌肥厚等
- 精氨酸加压素增多：血管收缩 - 内皮素增多 - 肿瘤坏死因子增多 - 其他：心房钠尿肽(ANF)增加、一氧化氮(NO)减少等
肾脏： 对心衰患者利尿明显：增加肾血流 对正常人或非心性水肿患者有轻度利尿作用：抑制肾小管
神经系统：中毒量 兴奋 CTZ引起呕吐 增强交感神经活性致心律失常 中枢神经兴奋症状：行为失常、谵妄等
Clinical uses
Treatment of cardiac dysfunction Some arrhythmias
（1）β受体阻断药：普萘洛尔，卡维洛尔等 （2）钙拮抗药：氨氯地平等 （3）非强心苷类正性肌力药物：米力农等 （4）其他扩血管药：硝酸甘油，硝普钠等
❖ 抗心衰药五类分，强心利尿抑肾素 ❖ 血管扩张β阻断，上述药物常配伍 ❖ 作用环节八方面，卡維地洛近推出
第2节 增强心肌收缩力药
一强心苷 cardiac glycosides
多种心脏病的终末阶段，指在有适当静脉回流下，心排出
Causes of developing CHF
心肌病：如心肌炎、扩张型心肌病，广泛前壁心肌梗死等；
高血压、瓣膜病变、肥厚型心肌病、肺动脉高压或缩窄性心 心肌收缩力 动脉系统供血不足、静脉系统淤血前后负
❖ 前负荷：是指心肌收缩之前所遇到的阻力或负荷 ，即在舒张末期，心室所承受的容量负荷或压力就 是前负荷。
逆转重构的机制
心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，他们参与细胞生长、 AngII具有促生长和激活某些原癌基因的作用，通过原癌 ACEI减少了AngII的形成，当可防止和逆转心肌重构肥厚
Clinical uses of ACEI
90年代后的几个大规模临床研究表明，ACEI可消除或缓 广泛用于CHF的治疗，常与利尿药、地高辛合用，作为C
肼屈嗪：主要舒张小动脉，降低后负荷。久用可激活RAAS。
硝普钠：舒张动、静脉，降低前、后负荷，作用强而迅速，用于危 哌唑嗪：舒张动、静脉，降低前、后负荷，久用效果差。
卡托普利（captopril） 依钠普利（enalapril） 贝钠普利（benazapril） 培哚普利（perindopril） 雷米普利（ramipril） 福辛普利（fosinopril）
Mechanism of treating CHF
抑制AngI转化酶的活性：
AngII生成减少，醛固酮生成减少 缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解减少 降低儿茶酚胺、加压素、ET1的含量等 改善血流动力学：降低全身血管阻力，增加心 排出量，降低室壁张力，增加肾血流等；抑制 并逆转心肌及血管的增生、肥厚。
- 纠正由于交感支配不均匀造成心室壁局部异常运动，从 - 抑制交感神经介导血管收缩和肾素-血管紧张素系统及血 - 降低血中儿茶酚胺,改善由于儿茶酚胺持久增高引起的代 - 降低心肌氧耗、乳酸释放以及心脏作功，并纠正衰竭心
受体阻断药治疗CHF时应注意：
以NYHA心功能分类II-III级的患者为对象，基础病因为扩张型 观察的时间应比较长：3个月，慢性效果显著 治疗应从小剂量开始 应合并应用其他抗CHF药，如利尿药、地高辛等 严重心动过缓、传导阻滞、低血压、哮喘者慎用或禁用
❖ Route of administration ❖ 目前倾向于小剂量化，一般采用无负荷量
(no-loading dose)的维持量法，可减少中毒 发生率. 地高辛每日0.25mg （0.1250.375mg），经6-7d达到Css. 肾功能减退、 老人、缺血性心脏病、心肌病、肺心病等患 者剂量应减少.
Other cardiac glycosides
洋地黄毒苷：口服生物利用度高，作用时间长（t1/2>7天
去乙酰毛花苷（西地兰）：生物利用度低，作用较强
毒毛花苷K：强心作用最强，作用短，不做口服，静脉给
第3节
Angiotensin-converting-enzyme inhibitors(AC ACEI：
米力农(milrinone)等的特点: 抑制PDEIII，明显提高细胞内cAMP的含量，增加心肌收缩力， 作用强、持久，无耐药现象出现。 长期应用由于严重的副作用如血小板减少、致死性心律失常、缩 临床仅适用于重症或对常规洋地黄治疗反应差的心衰患者，作短
Vasodilators
硝酸酯类：主要舒张静脉，降低前负荷，略降后负荷，可明显减轻
是一类有强心作用的苷类化合物，主要来源于植物；药物有 一级强心苷：含于植物中的天然成分； 二级强心苷：一级心苷加碱水解分出乙酸并由酶水解出葡萄
地高辛（ digoxin ） harmwk.baidu.comcological actions
1.对心脏的作用 （1）正性肌力作用 （2）减慢窦性心律 （3）对电生理特性的影响： （4） 对心电图的影响 2.其它 对神经-激素的作用 对肾脏及对CNS的作用 利尿
❖ 右心室的前负荷常用右心室舒张末期压或右房压来 表示。前负荷与静脉回流量有关，在一定范围内， 静脉回流量增加，则前负荷增加。
❖ 后负荷：是指心肌收缩之后所遇到的阻力或负荷， 又称压力负荷。主动脉压和肺动脉压就是左、右心 室的后负荷。
Purpose of treating CHF
以病人的临床表现为依据，将心功能状态分为四级： 一级：体力活动不受限制，日常活动不引起心功能不全 二级(即心衰Ⅰ度)：体力活动轻度受限制，一般活动可 三级(即心衰Ⅱ度)：体力活动明显受限制，轻度活动即 四级(即心衰Ⅲ度)：体力活动重度受限制，病人不能从
AngII受体(AT1)拮抗药抗CHF特点
不仅拮抗ACE途径产生的AngII，同样拮抗非ACE途径( 不良反应较少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等。 抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死率
药物有：氯沙坦（losartar）, 维沙坦（又称缬沙坦,valsa
第4节 Diuretics
Actions：促进水钠排泄，降低心脏的前后负荷，消 Uses：
二 CHF treated with Calcium channel bl
短效钙拮抗药如硝苯地平等可使CHF恶化，增加CHF者 长效钙拮抗药如氨氯地平等作用出现缓慢而持久，在治
Other positive inotropic drugs
Phosphodiesterase inhibitors
过速性心律失常：室性早搏、二联、三联律、阵发性心动 过缓性心律失常：窦性心动过缓(<60bpm)、房室传导阻
Prophylaxes of the Adverse reactions
根据患者年龄、肾功能、心脏状况等制订用药方案，并根据 注意避免诱发因素
电解质紊乱：低K+、低血镁、高Ca2+等。K+可与强心苷竞争心 疾病因素：甲低、严重心衰、严重心肌损害等易引起中毒。 肝、肾功能不全、老年人等也易中毒。 警惕中毒先兆症状：如一定次数的室性早搏、窦性心动过缓（少于6
❖ 收缩蛋白及其调节蛋白：肌动蛋白(actin)、肌凝蛋 白(myosin)、Ca2+调蛋白(troponin)等 物质代谢与 能量供应：O2 、三羧酸循环、ATP等 Ca2+：强心苷 对前二者无直接影响，只能增加兴奋时心肌细胞内 Ca2+
Mechanism of action
增加兴奋时心肌细胞内Ca2+量 治疗量强心苷适度抑制心肌细胞Na+、K+-ATP酶（强 中毒量强心苷强烈抑制Na+、K+-ATP酶 胞内Na+
心房颤动 心房扑动
Treating the arrhythmia
心房颤动：通过抑制房室传导，使较多冲动不能穿透房室
心房扑动：通过缩短不应期，使房扑转为房颤，然后再发
地高辛治疗CHF的特点
各种原因所致CHF都可用，但疗效有很大差别.
对瓣膜病、高血压病、先心等所致CHF疗效较好。 对继发于甲亢、严重贫血、VitB1缺乏等引起的CHF疗效较
Treatment of cardiac glycoside toxicity
及时停用强心苷 补K+：轻者口服，重者静滴；可减少强心苷与受体结合，阻止毒性发 使用抗心律失常药
频发室早、室速： Phenytoin sodium 、 Lidocaine
窦性心动过缓、房室传导阻滞：Atropine
地高辛抗体的Fab片段：与强心苷有强大选择性结合力
Acting on the nerves and hormones
治疗量地高辛： 直接/反射性抑制交感神经活性 增强迷走神经活性：敏化窦弓及心内压力感受器、兴奋迷走中枢
中毒量地高辛： 增强交感神经活性（通过中枢和外周作用），有助于心律失常的
Acting on the kidney and CNS