工艺用水系统验证的风险管理--徐影

制备系统设计风险
反渗透装置的防污染措施 风险点1：RO装置分离的各种污染物质可沉积在膜表 面，影响膜元件的性能； 控制措施：设计自动冲洗功能，在工作结束后进行3-5 分钟的冲洗来加以去除。
制备系统设计风险
反渗透装置的防污染措施 风险点2：长期运行后，膜表面沉积较多的有机、无机 盐结垢，影响膜性能，影响水通量、产水水质； 控制措施：配置清洗装置，采用化学清洁剂，针对不 同的材质的膜及污染进行清洗；但是应考虑清洁剂可 能的残留，建议使用的是成分明确的酸碱类清洁剂可 以通过测试PH值来检测。
风险点2：原水中含有大量的悬浮物和胶体，多介质过滤器的污 染负荷较大，影响处理效果
控制措施：通过在进水管道投加絮凝剂，采用直流凝聚方式（吸 附、中和、表面接触），使水中大部分悬浮物和胶体变成微絮体 在多介质滤层中截留而去除；
添加絮凝剂需要注意原水的PH值。多数的絮凝剂靠水解产生胶体 起到絮凝作用，PH值在6.5-7.5时，其溶解度最小，利于胶体的 形成。
工艺用水系统的URS
用户需求 User Requirement Specification，简称URS 描述在满足相关法规及标准的前提下，用户通过设施 设备等达到生产、检验或管理的目标所需要的条件的 成文文件 设计和验证将围绕URS展开
工艺用水系统的URS
用户需求编制关注的风险点： 建议采取团队合作的方 法来完成，避免因一人 或一个部门的知识和经 验的不足导致内容不完 user 善 需要尽早确定，尽量避 免后期的改动
臭氧在使用前必须完全从工艺水中去除,可以用 紫外线辐射来去除。 因此必须要证明臭氧已被去除,比如使用在线监测。
循环系统设计风险
7、热储存、冷却与再加热分配设计
调压阀（任选） 蒸汽
再加热交 换器
T 冷凝液
当有大量的低温使 用点时选用本设计
可以节省大量终端 冷却器
蒸汽
热水贮存 箱
T
冷凝液
冷却剂
冷却剂
循环系统设计风险
分配方式的设计 不管采用哪种分配方式，其目的是： 维持水质，防止退化； 按一定温度、流速输送至使用点； 合理的成本控制。
循环系统设计风险
分配方式的决策
一旦选择了一个系统配水概念，应仔细评价储存和分配设计风险： 环路的设计：是否需要串联的或平行的环路； 冷却方式：分支环路、多分支换热器组合； 再加热的要求； 工艺使用点的温度要求：热的(70℃以上)、冷的(4～10℃）或常
控制措施：配备软水器来软化原水。
通过水 力控制阀来进 行定时切换 双 罐设 计 一用一备
制备系统设计风险
反渗透膜 ￠＜1nm的污染物，去除率 ≥90％ 分子量＞300道尔顿，去除率 100％ 。
制备系统设计风险
阻垢剂的使用
风险点：原水质量较差时，即使经预处理后，在进入RO膜之前 仍然含有一定浓度的碳酸盐、硫酸盐，在反渗透时因浓缩而析出， 沉积、结垢在膜表面，损伤膜元件；
由于去除了氯，原水不再具有防腐的成分，水系统从此处 以后，应避免盲管、死水段存在；
下游水处理设备必须具备微生物控制措施（清洗、消毒）。
预处理系统设计风险
原水软化设计
风险点：原水硬度过高，钙、镁盐在反渗透膜表面因浓度 急剧升高而形成难溶于水的沉淀物，堵塞反渗透膜孔，使 反渗透膜的使用寿命缩短。
循环系统设计风险
5、常温储存、常温分配设计
调压阀（任选）
常温储存和分配，当水 位降低后进行的消毒， 从而获得较好的微生物
控制效果
冷却剂 冷却剂
热水贮存 箱
T
冷凝液
消毒/冷却 热交换器
蒸汽 冷却剂
冷却剂 T
冷凝液
关注的风险点：
巴氏消毒需要注意温度的监控，确保整个系统达到预期的消毒效果；
消毒后需要冷却来防止泵的热量聚集、系统水 温升高
预处理系统设计风险
活性炭过滤器的防污染 控制措施：定期对炭滤装置采取消毒措施，如巴氏消 毒；
巴氏消毒
预处理系统设计风险
炭滤对下游设备的影响
当活性炭过滤器吸附饱和而又未及时更换活性炭时，原水 中的铁、有机物、余氯会直接进入软水器，使树脂中毒， 树脂一旦中毒，就无法用再生的方式使其恢复活性；同时 余氯对下游的RO膜、树脂会产生氧化作用；
冷却热 交换器
关注的风险点：
验证到底多少时间的低温不会造成水质不合格，然后控制低温 时间不要超过此时间长度是非常重要的。
特别注意回水温度。
循环系统设计风险
8、热储存、独立分配设计
调压阀（三通）
80%的流量
20%的流量
用水时冷却，不用 水时恢复高温运行，
一部分水回到储罐 进行喷淋，一部分 在管道中高速运行
工艺用水系统 验证中的风险管理
徐影
内容
概述 系统设计中的风险控制 系统安装的风险控制 系统运行测试中的风险控制 系统性能测试中的风险控制
第一部分 概述
内容
工艺用水及其质量风险 制药对工艺用水系统的要
求 常见的制水系统 验证的基本流程
概述
对工艺用水系统的要求 保证制药用水系统生产出的水在任何时候是好的， 工 艺用水系统生产质量的稳定性和一致性是药品生产关 注的重大问题。
控制措施：使用阻垢剂来增加碳酸盐的溶解度； 按ISPE的指南，纯水生产中的填加物需要知道有什么成份，并在
后续环节证明有效去除。但阻垢剂通常是成份不公开不明确的专 利产品。现在一些大型正规阻垢剂生产厂提供NSF（美国国家卫 生基金会National Sanitation Foundation )认证证书，可以证明 该阻垢剂可以加入饮用水中。
QA
Team work 团队合作
vendor
engineer
工艺用水系统的URS
不完善的需求可能导致系统设计出现偏差或失败
当设计失败的时候。。。
QyD 质量源于设计！
预处理系统设计风险
设计依据 需要重点关注原水水质、工艺用水水质； 原水水质：季节变化可能影响水质，需要提供一年四 季的水质检测报告； 因环境的污染，建议提供历年的数据，以便更全面的 掌握原水质量变化的趋势。
循环水泵
TOC
温度
总有机碳
使用点
概述
验证的基本流程
User Requirements Specification
用户需求
1
设 计 发
展
Functional Specifications
功能设计
Design Specifications
设计规范（详细设计）
Performance Qualification
循环系统设计风险
2、支路/单路和有限使用点的设计
用在资本紧张、系统 小和微生物质量不太
关心的地方。适用于 连续用水的系统
限制孔（垂直安装）
蒸汽
T
冷凝液
使用点 T
关注的风险点
图8-3 支路/单路和有限使用点 管路不用时积滞水，可能存在污染。必须制订一个计划，冲洗（例如
每天）和消毒环路，使微生物污染保持在接受的限度；
蒸汽
热水贮存 箱
冷却剂
T
冷凝液
冷却剂
冷却热 交换器
关注的风险点： 恢复高温运行前需要排放长时间冷却的水。 验证到底多少时间的低温不会造成水质不合格，然后控制低温时间
不要超过此时间长度是非常重要的。
大部分的使用点都需要 热水(高于70℃)时可以 选用这个配置。针对个 别的低温使用点可以采
用终端冷却
蒸汽
热水贮存 箱
T
冷凝液
图8-5 热水贮存、热水分配
目前广泛采用的注射用 水设计方案、被管理机构
所普遍接受
循环系统设计风险
关注的风险点：
水返回要通过罐顶部的喷淋球来确保整个顶部表面是润湿的； 系统温度需要维持在 70℃以上（可以随时监控回水温度），储罐
循环系统设计风险
6、臭氧处理的储存、分配设计
调压阀（任选）
用臭氧来控 制微生物
冷却剂
贮水箱 喷射杆
臭氧发生器
冷却剂
用紫外线照射 破坏臭氧
AIT 臭氧
UV射线 （臭氧杀菌）
关注的风险点：
使用存储和周期性的臭氧环路来进行有效的操作，需要注意臭氧 浓度，0.02ppm 到0.2ppm 的臭氧含量能防止水的二次微生物污染。
性能确认
Operational Qualification
运行确认
Installation Qualification
安装确认
5
Build System
构建体系
（DQ、建造）
第二部分 系统设计中的风险控制
内容
关于URS 预处理系统设计风险 制备系统设计风险 循环系统设计风险 控制系统设计风险
预处理系统设计风险
活性炭过滤器
利用活性炭的吸附作用来除掉水中的有 机物和余氯；
风险点：活性炭过滤器因吸附了水中大 量的有机物，导致微生物大量繁殖，从 而影响预处理水质；
测试数据表明消毒后平均3-6天后出水细 菌数量可超过100cfu/ml；
无专门的在线监测措施，取样检查将在 几天后知道结果；
第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维 护应确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得 超出其设计能力。
---新版GMP
概述
对工艺用水系统的要求：相关文件 各国GMPs 《高纯水检查指南》1993年FDA发布 《制药工程指南》第四卷：水和蒸汽系统，2001年 ISPE发布
制备系统设计风险
多效蒸馏水机 大多数的设备是标准设计，但是仍然需要关注以下风险点： 材质风险
要求316L不锈钢；特别对于蒸馏水机来说，不合格的材料用于 高温部位生产注射用水,使用一段时间后其内部颜色是褐色的,停 机一段时间后其内部就会有锈蚀的杂质脱落,在水中出现小黑点。 这种杂质不易清洗，只有连续用水冲 刷内表面的结垢后才会消失,但是药品 质量存在可能受到影响的风险。
概述
常见的纯化水系统
絮凝剂 水箱 巴氏消毒器
原水
原 水
罐
砂 滤
炭 滤
软 水 器
保 安
滤 器
制备系统
反渗透、EDI 呼吸器
预处理系统
总有机碳
中间 储罐
TOC
R3
回水
呼吸 过滤器
分配系统
UV 往使用点方向
WFI 储罐
概述
常见的注射用水系统
多效蒸馏水机
呼吸 过滤器
分配系统
纯化水
制备系统
纯蒸汽
Hale Waihona Puke Baidu
WFI 储罐
制备系统设计风险
CO2的去除
风险点：二氧化碳可直接通过反渗透膜,，反渗透产水中过 量的二氧化碳可能会引起产水的电导率达不到药典的要求。
控制措施1：在进入反渗透前可以通过加药箱添加NaOH 调 节PH值，使二氧化碳以离子形式溶解在水中，并通过RO 膜脱气，除去二氧化碳。
控制措施2：如果水中的CO2 水平很高，可通过脱气将其 浓度降低到大约5-10 ppm,脱气有增加细菌负荷的可能性， 应将其安装在有细菌控制措施的地方,例如将脱气器安在一 级与二级反渗透之间。
冷却剂
冷却热 交换器
图8-4 单水箱平行环路 优点：适用于多水温或者使用点多的设计，用一个单一的环路会变
的成本较高或压力方面满足不了要求。
关注的风险点：主要问题是平衡各环路，以保持正确压力和流量。 这可以通过用压力控制阀或为每个环路提供单泵来完成。
循环系统设计风险
4、热储存、热分配设计
调压阀（任选）
预处理系统设计风险
多介质过滤器 主要由不同粒径的石英砂等(如：锰砂、多孔陶瓷)材料 组成，通过机械阻挠和吸附作用，截留水中悬浮颗粒、 胶体、有机物，降低原水浊度对膜系统的影响；
预处理系统设计风险
多介质过滤器
风险点1：填料松紧不适度，填料过松导致产生沟沉现象，水未 被充分过滤，过紧影响流速；组装时应注意松紧度；
由于要指示整个系统水的质量，所以在非再循环系统中使用管路监测 更为困难。（单路中的水质监测是风险点）
循环系统设计风险 一只贮水箱搭配多个环
路，两个独立环路，一
3、单水箱平行环路设计
个热水分配和一个冷却 /再加热环路。
压力
控制 阀
调压阀（任选）
蒸汽
再加热交 换器
T 冷凝液
蒸汽
热水贮存 箱
冷却剂
T
冷凝液
温的 系统消毒方法(蒸汽,热水，臭氧,或化学法)。 分配方式设计可以参考ISPE推荐的8种分配系统设计方式。
循环系统设计风险 一只批量水箱供水 ，
另一只水箱注水，
1、批量水箱再循环设计
并做水质测试
调压阀（任选）
蒸汽
蒸汽
T
冷凝液
图8-2 再循环系统批量水箱
关注的风险点： 每一批次的水都测试、跟踪并标示； 操作不方便，且常限于较小的装置；
温度的维持是通过供应蒸汽到夹套里面,或者在循环环路上使用换 热器； 防止循环泵产生气蚀：可以通过计算高蒸汽压的热水在正的吸入 高度下来解决； 呼吸器上凝结的冷凝水堵塞呼吸器，并由于未参与循环，可能带 来污染，可以在呼吸其上安装低压蒸汽夹套或电加热夹套来解决； 红绣的形成：红锈可以通过钝化和在低温下的操作来控制； 防止人员烫伤。