离子通道与心律失常

•
•
•
先天性LQTs综合征
Chromosome Gene Ion Channel
•LQT1
•LQT2 •LQT3 •LQT4 •LQT5
11
7 3 4 21
KCNQ1, KvLQT1
KCNH2, HERG SCN5A, NaV1.5 Ankyrin-B, ANK2 KCNE1, minK
$ IKs
• 治疗： 1.β阻滞剂：LQT1和LQT2患者TdP和猝死多发生在激动或兴奋时，与 儿茶酚胺有关。目前常用心得安，氨酰心胺，美多心胺。β阻滞剂对 LQT1最有效，对LQT2次之，对LQT3更不理想。另外QTc＞500ms及7岁 前即发病者预示β受阻滞刘效果差。 2.钠电流阻滞剂：美西律、氟卡尼使QTc缩短, 在LQT3较LQT1和LQT2 有效。美西律可为LQT1、LQT2的补充治疗。氟卡尼对LQT3可能有较好 前景 3.心脏起搏：起搏对心动过缓/长间歇依赖性心律失常如LQT3有效。 4.左侧心脏交感神经切除术(LCSD) 5.ICD治疗：高危、发生过恶性心律失常、反复晕厥者，安装ICD。
K+ K+
延迟性整流钾通道(Ik)
离子通道与心脏的电活动
(IKs Blocker)
离子通道与心脏的电活动
延迟整流性钾电流 快速激活成分（IKr） （ IK）
基因和定位 电流特征 电流衰减现象 异丙肾上腺素与温度 心率 主要阻滞药 HERG，定位在m11,h7q35-36 快速激活，电导~10pS,内向 整流 无 无影响 心率慢时增强 Dofetilide, E-4031, 索他 洛尔，奎尼丁
•
2相折返
• 正常时，心外膜复极结束最早，M细胞最晚，故APD心外膜层心肌细胞 最短，M细胞最长,心内膜层介于二者之间，复极差异很小。2相平台 期反映在体表心电图上ST段呈正常的等电位线、T波直立。此时离子 活动以慢钙内流（ICa）为主，Ito相对较慢。
• 3种心肌细胞对某些药物和病理情况的反应不同, 可使心外膜APD缩短， 2相平台丢失，而心内膜2相平台仍存在, APD不缩短, 导致跨壁电压 梯度（TVG）、TDR 和有效不应期（ERP）增大。体表心电图呈现ST段 抬高、T波倒置及显著性J波，也由于心肌电异质性增加，发生折返性 心律失常。
TDR
Control
B
Terfenadine (5 mM)
C Terfenadine D Terfenadine
钠钙电 流阻断 产生的 ST段抬 高和2相 折返
Epi 2
50 mV
EDR
Epi 1 ECG
Fish and Antzelevitch, Heart Rhythm1:210-217, 2004
离子通道与心律失常
急诊科
梁军
一、心肌细胞离子通道
心肌细胞离子通道
• 离子通道是跨越整个磷脂双分子层的巨型 大分子结构孔道。
• 性质：通透性、选择性、门控机制。 • 特点：高效、没有衰减、和高能磷酸基水 解不相关。
心肌细胞离子通道
• • • • • • • • • • • • • 内向整流钾通道（IK1） 电压依从性快钠通道（INa） 瞬时外向电流（Ito） 延迟整流钾通道（IK） 电压依赖性快钙通道（IT-Ca） 电压依赖性慢钙通道（IL-Ca） 钠-钙交换电流（INa-Ca） Ach化学门控钾通道（IKAch) ATP依从性钾通道（IkATP) 起搏电流（If) Cl-通道（ICl） 晚钠电流（late INa） 瞬间内向电流（Iti）
SCN1B, Navb1 KCNE3, MiRP2 SCN3B, Navb3
Brugada综合征
心外膜瞬时外 向钾电流(Ito) 增加，穹窿消 失与心内膜的 电位差增大， 诱发对2相折 返性室速、室 颤。
Yan and Antzelevitch. Circulation. 98:1928-36, 1998 Antzelevitch et al. J Cardiovasc Electrophysiol. 1999;10:1124-52.
三、原发的离子通道异常
原发的离子通道异常
• 先天性LQTs • Brugada综合征 • 短QT综合征 • 特发性室颤
• 折返发生与复极2相平台丢失有关，故称为2相折返。
2相折返
2相折返
Antzelevitch et al. JACC 28:1836-1848, 1996
2相折返
Lukas and Antzelevitch. Cardiovasc Res 32: 593-603, 1996
2相折返
A
Endo
Ca2+
Ca2+Ca2+
离子通道与心脏的电活动
减少INa和/或ICa对右心室外膜Ito优势 产生的动作电位穹隆丢失的影
离子通道与心脏的电活动
K+ K+ K+ +- +
抗心律失常药-钾通道阻滞药 （延长动作电位时程药物）：
K+
主要抑制Ik钾电流，延长心肌细胞动作电 位时程，降低自律性，延长有效不应期。
↓INa ↓ICa
Gene/Protein SCN5A, Nav1.5
GPD1L CACNA1C, Cav1.2
3p21
3p24 12p13.3
BrS4
BrS5 BrS6 BrS7
10p12.33
19q13.1 11q13-q14
11q23.3
↓ICa
↓INa ↑Ito ↑INa
CACNB2b,Cavb2b
TDR threshold for TDR PVT Reentry
msec change
TDR
QT
QT
[Drug] [Disease]
[Drug] [Disease]
[Drug] [Disease]
IKr , IKs , IK1 , Ina, ICa
INa
ICa Ito
IAch , IK+ ATP ICa INa Ito
• 特发性病窦综合征
• 特发性房-室阻滞 • 婴儿猝死综合征
• 儿茶酚胺性多形性室性心动过速(家族性多形性室速)
• 致心律失常性右室发育不良 • 家族性心房颤动
先天性LQTs综合征
• 特点： 是Q-T间期明显延长，易发生扭转型室速、昏厥、甚至猝死，根据基因特点 将其分为LQTsl~12型。 心电图： QTc≥0.48s; T波: LQT1为宽大T波，LQT2为低振幅顿挫T波，LQT3为晚发高 尖狭窄T波。LQT4和LQT7是双相T波或U波 临床： 尖端扭转性室速-晕厥-猝死、或仅有晕厥、仅有QTc延长或临界值、或无任 何症状。部分休息时QT正常，发作时亦显示延长 诱发因素： LQT1多为运动(尤其是游泳)，在LQT2多为情绪激动(如恐惧、紧张、声音刺 激等)，而LQT3多在安静(如睡眠)时发作
后除极振幅的决定因素
离子通道与心脏的电活动
与QT间期有关的离子通道
影响QT间期变化的机制
离子通道与心脏的电活动
T波及T波异常的细胞电生理机制和离子基础
2相折返
• 心肌细胞复极存在明显药理及电生理异质性。
• 心外膜层心肌动作电位的特性：正常时，心外膜层心肌细胞动作电位特性是 0相幅度较低，复极1相尖峰和2相圆顶状明显， 完全复极结束于T波顶峰， 其APD相对较短, 而且易受一些因素影响。心外膜层心肌细胞动作电位呈典 型尖峰和圆顶状主要与Ito有关，且右心室含Ito较左心室明显。
1 mV 100 msec
2相折返
Lukas and Antzelevitch. Cardiovasc Res 32: 593-603, 1996
多型性室速
Long QT Syndrome
TdP QT
Polymorphic VT (PVT)
Brugada Syndrome
PVT TDR
ER Syndrome
• 心内膜层心肌动作电位特性：0相幅度较心外膜心肌高，APD相对较长，而动 作电位切迹不明显。这主要是由于心内膜层心肌细胞的Ito分布很少，致使动 作电位缺乏尖峰和圆顶形的特征。 心脏中层心肌（M细胞）动作电位特性： M细胞也含有较多Ito，APD 较前两 者为长，且具有显著的慢频率依赖性和对某些药物不适当延长的特殊反应。 在缓慢心率或某些药物作用下，其APD 显著延长，致使心室肌跨壁复极离散 度（TDR）增大，而产生早期后除极（EAD）。M细胞对细胞内Ca2+水平十分敏 感, 这是易诱发EAD 和延长APD 的离子基础。
Brugada综合征
• 是由编码心肌离子通道基因突变引起遗传性离子通道疾病。 • 心脏结构正常。 • 特征性V1-3导联ST段呈穹隆型或马鞍型抬高、伴或不伴 RBBB。 • 致命性多形性室速/室颤，反复晕厥/猝死。
Brugada综合征
Locus
BrS1
BrS2 BrS3
Ion channel ↓Ina
离子通道与心脏的电活动
动作电位在复极过程中 所伴随的继发性除极， 称为后除极。 早期后除极（EAD） 是指发生在动作电位2， 3相的膜电位震荡。 延迟后除极（DAD） 是指发生在动作电位4 相的膜电位振荡。
离子通道与心脏的电活动
早期后除极发生于基础 心率减慢的基础上，心 率越慢EAD幅度越大。 延迟后除极发生于基础 心率加快的基础上，心 率越快，幅度越大。
$ IKr
$ IK1 # ICa # Late INa # Late INa $ IKs # Late INa
先天性LQTs综合征
Ikr、Iks等钾外流减少或钙内流 增加-钙超载，早期后除极诱发 的2相折返。 还见于陈旧性心梗、慢性心衰、 心室肥厚和各种药物所致的QT 间期延长。
先天性LQTs综合征
慢速激活成分（IKs）
mink+KvLQT1，定位在 h21q22+h11p15.5 缓慢激活，电导~5pS,无内 向整流或外向整流 有 增强 心率快时增强 Amiodarone,Indapamide
离子通道与心脏的电活动
If受细胞内cAMP调节， cAMP增高，则If电流增大。
–35 mV –85 mV
$ IKr # Late INa # Cai, #Late INa ? $ IKs
•LQT6
•LQT7 •LQT8 •LQT9 •LQT10 •LQT11 •LQT12
21
17 6 3 11 7 20
KCNE2, MiRP1
KCNJ2, Kir2.1 CACNA1C, CaV1.2 CAV3, Caveolin-3 SCN4B, NavB4 AKAP9, Yotiao SNTA1, a-1 Syntrophin
离子通道与心脏的电活动
TDR = Tpeak-Tend
心外膜心室肌细胞平台和M细胞平台间出 现电位差时，T波开始，当前者复极完毕， 两者的电位差最大时，T波达到顶峰 (Tpeak)；心内膜下心室肌的复极限制了T 波幅值的高度；当M细胞复极完毕，T波也 结束(Tend)。 Tpeak_Tend的差异反映了心外膜下心室肌细 胞和M细胞APD的差异,可以作为跨壁复极 离散度(TDR)的一个指标。
百度文库
电压依从性快钠通道（INa）
离子通道与心脏的电活动
K+ K+ K+ +- + 瞬时外向电流（Ito）
K+
主要表现在心房肌和心室肌的外膜 侧,Ito主要形成动作电位的复极Ⅰ期。 可被4-胺基吡啶(4-AP)阻断,也可被奎 尼丁及其它一些药物阻断。
K+ K+
离子通道与心脏的电活动
Ito在心室内中 外膜不同分布 的分子基础
心肌细胞离子通道
心肌细胞离子通道
钠通道失活机制
心肌细胞离子通道
缝隙连接模型
心肌细胞离子通道
钠-钾泵
二、离子通道与心脏的电活动
离子通道与心脏的电活动
心室肌动作电位
离子通道与心脏的电活动
离子通道与心脏的电活动
Na+ Na+ Na+ +-+
心肌细胞（抗心律失常药 -钠通道阻滞药）
Na+
Na+ Na+
起搏电流（If)
离子通道与心脏的电活动
J波形成的机理： J波与心外膜心肌 细胞动作电位的1 相切迹行对应。 心外膜心肌细胞动 作电位的1相切迹 与Ito电流相关。 J波变化的特点呈 Ito电流依赖性
离子通道与心脏的电活动
ST段抬高机制: 以前： 损伤电流 除极受阻 现在： 心室复极平台期心内膜和心 外膜间的电位差是 ST段抬 高的重要机制
离子通道与心脏的电活动
Di Diego et al. Am J Physiol 271: H548-H561, 1996
离子通道与心脏的电活动
Ca2+ Ca2+ +- + + 电压依赖性钙通道（ICa）
★心脏慢反应细胞除极 （窦房结、房室结） ★心肌细胞收缩性 ★心肌细胞动作电位平 台期钙内流 ★平滑肌细胞紧张性