乙肝联合用药

联合用药内外合力共抗乙肝
――浅谈胸腺肽在乙肝治疗中的作用时间：2011-03-15 02:12:50 来源：西安日报
中华医学会肝病学分会最新统计数字显示，截至2010年10月，我国内地乙肝患者约为2000万人，形势严峻。

治疗方面，2010年新版《慢性乙肝防治指南》中明确了抗病毒治疗是核心。

但专家指出，抗病毒只是“外力”，乙肝治疗要“内外结合”，提高病患自身免疫力很重要！试验证明，胸腺肽能有效维持机体免疫平衡状态，提高免疫力。

作为免疫调节剂，胸腺肽能促进免疫细胞成熟，增强免疫力。

胸腺肽类产品主要有胸腺肽、胸腺五肽和胸腺肽α1，其中胸腺肽α1效果尤为显著。

胸腺肽α1由２８种氨基酸排列而成，活性更高、药效更长、一周两次的用量也更方便。

此外，胸腺肽α1是08版《亚太地区慢性乙肝治疗指南》和05版《慢性乙肝防治指南》中明确提出的乙肝用药，同时还被05年亚太地区肝病学会乙肝治疗共识推荐为一线用药中唯一的胸腺肽类产品。

然而市场上胸腺肽α1类产品众多，该如何选择呢？专家提醒，生产工艺和产品质量是选择的关键。

经北京地坛医院、上海瑞金医院、重庆肝病研究所等17家知名医疗单位的临床验证，日达仙被认为是一种高效、安全的胸腺肽α1制剂。

实验表明，6个月日达仙加干扰素联合用药，HBV DNA转阴率和e抗原转阴率分别为65%和70%，二指标同时转阴者高达61%，且作用持久，后续力强。

自97年在我国上市后，众多患者使用了日达仙，不良反应率低于0.5%，且多为轻度过敏性皮疹，未发现过敏性休克等严重不良反应，药品安全度高。

相较于其他胸腺肽α1产品，日达仙每个氨基酸的左旋度大于99%，这意味着最大限度地保证了成分的活性。

最后，患者要特别注意，目前国际上首推的乙肝疗法还是联合用药，日达仙联合干扰素或拉米夫定是较理想的组合，既可以避免一些患者不耐受干扰素的副作用，又能与抗病毒药物协同作用。

联合用药做到了内增免疫，外抗病毒，真正做到内外合力，共抗乙肝！
病毒变异是自然规律
1、乙肝病毒感染肝细胞后，会在肝细胞内为自己建立一个“复制基地”，把制造病毒基因的“模”藏在里面。

只要一有机会，这个“基地”就会按照准备好的“模型”大量复制病毒，繁殖后代。

现在的抗病毒药物只能抑制病毒按照“模型”复制后代，而不能作用于乙肝病毒的“复制基地”，破坏病毒基因的“模型”。

因此，目前的乙肝抗病毒药物都不能彻底清除乙肝病毒，而长期治疗就可能导致病毒发生变异而耐药。

2、所有抗病毒药物都会对变异的病毒进行筛选。

这是因为人类要用药物去抑制病毒的生长，而病毒本身也要去适应环境得以生存。

为了适应人类给它造成的抑制环境，它就要发生一些变化，使自己能在不利的环境中继续繁殖。

因此，
无论使用何种抗病毒药物，都不可能杜绝病毒发生变异。

此外，即便不使用抗病毒药物，病毒也会发生变异，因为病毒自身也在发展，这是物种进化过程的必要步骤。

乙肝病毒变异如何应对
定期监测可发现病毒变异和耐药：患者在治疗过程中要定期监测ALT和血清HBVDNA。

病毒发生变异，产生耐药，甚至出现肝功能升高和疾病加重，是一个由量变到质变的过程。

如果病人在医生的指导下定期监测，及时发现HBVDNA 升高和肝功能异常，改用其他抗病毒药物，完全可以避免病毒变异对健康的影响。

规范治疗可减少耐药：医生治疗的规范性和病人的依从性可减少耐药的发生。

如果在治疗中随意更换药物，或者经常漏服，或在治疗后刚刚达到乙肝病毒DNA转阴就停药，这样的治疗不仅不能实现我国《慢性乙型肝炎防治指南》中所说的“最大限度地长期抑制或消除HBV”的总目标，还可能加速耐药的发生，甚至使病毒复制反弹，导致肝病加重。

选择不易耐药的药物：病人可以根据自己的病情、以往治疗的情况和经济能力，在医生的帮助下选择一种不容易发生耐药的药物。

不容易发生耐药的药物有四种特性：一是药物抗病毒能力较强，二是药物作用于病毒不容易发生变异的基因位点，三是需要有较多的位点变异才会发生耐药，四是药物的构形不容易诱导病毒变异。

慢性乙型肝炎的联合抗病毒治疗
郑金梅，杨松，成军
首都医科大学北京地坛医院传染病学研究所，北京100015
慢性乙型肝炎（CHB）治疗的关键是抗病毒治疗。

现有抗病毒药物主要包括干扰素α（IFNα）与核苷（酸）类似物两大类。

在核苷类似物中，拉米夫定（LAM）曾经给众多CHB患者及肝病科医生带来了希望，因其抑制病毒作用较强、口服方便与耐受性好等优点，成为继IFNα之后CHB治疗的另一个首选药物，并被广泛应用；随后阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）及替比夫定（LdT）等其他核苷（酸）类似物陆续用于临床。

但是随着时间的推移，LAM及其他核苷（酸）类似物耐药的问题又成为肝病科医生的一大难题。

耐药不仅本身造成治疗失败，而且耐药突变株出现后就很难消失，从而会限制后续治疗方案的选择。

因此，从长远疗效来看，预防耐药尤为重要。

联合治疗，尤其是没有交叉耐药的药物联合应用，可延缓或避免耐药的发生。

另外，与单药治疗相比，联合治疗可能有协同或相加的抗病毒作用，可快速有效抑制HBV DNA。

但是现有资料表明，由于临床设计方案存在严重不足，联合治疗患者的血清学转换率（包括HBeAg或HBsAg）并无明显升高。

另外联合治疗可导致治疗成本增加；由于用药数量增多可能降低患者依从性；联合治疗有可能导致副作用发生率增高；有可能出现药物相互竞争导致药效降低；再者，联合治疗如不能充分抑制HBV DNA，有可能会导致多耐药的发生。

对低耐药基因屏障药物的研究发现，联合治疗可降低耐药的发生率，其他方面的优势还需要通过高耐药基因屏障药物的应用来进一步阐明。

现阶段只在HBV感染的特殊患者群体中推荐联合治疗：失代偿性肝硬化者，HIV/HBV重叠感染且正在进行抗逆转录病毒治疗者与肝移植术后患者及已发生耐药者。

目前没有足够的证据推荐联合治疗作为所有CHB患者的一线治疗。

一、联合治疗的理论依据
IFNα包括普通IFNα或聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN）具有抗病毒和免疫调节的双重作用，不存在耐药的问题，通过其免疫调节作用，在达到HBV DNA检测不到患者中可实现较高比率的持续病毒学应答和HBsAg清除作用[1]。

目前批准的所有口服抗病毒药物均作用于HBV的聚合酶区，但是不同的药物影响聚合酶的不同功能（表1）。

一般而言，联合治疗应选择不同作用机制的药物，如采用相同作用机制的药物进行联合治疗，可能导致药物相互竞争或者其他的副作用。

因此，对于CHB治疗而言，理想的联合治疗方案是选择对HBV复制有不同作用且无交叉耐药的药物。

LMV，拉米夫定；TBV，替比夫定；EMT，恩曲他滨；ETV,恩替卡韦；ADV，阿德福韦酯；TDF，替诺福韦酯。

联合治疗有诸多优点已在许多慢性感染性疾病的治疗中得到证实。

对于CHB的
治疗而言，联合治疗可获得协同或相加的抗病毒作用，主要体现在更迅速、强力的HBV DNA 抑制、更高的HBeAg或HBsAg血清学转换率以及更好地改善肝活检或肝组织学情况。

另外，其他慢性病毒性感染的联合治疗也证实，选择没有交叉耐药的药物联合应用可延缓耐药的发生。

选择联合治疗的药物应避免交叉耐药的情况。

目前尚无关于PEG-IFN耐药的临床证据，但是核苷（酸）类似物或强或弱都有耐药突变的发生。

核苷（酸）类似物按其结构及耐药特征分为三类：L-核苷类包括LAM、EMT、LdT及克里夫定（CLF）；无环磷酸盐类包括ADV和替诺福韦酯（TFV）；脱氧鸟苷类包括ETV[2]。

对于一种核苷（酸）类似物耐药后可导致同组药物不同程度的耐药。

如现有证据表明，L-核苷类药物联合应用在提高抗病毒能力及预防耐药上没有优势[3-4]。

美国肝病研究学会（AASLD）、欧洲肝脏研究学会（EASL）以及亚太肝脏研究学会(APASL)等的指南中只在少数初治肝病患者中推荐使用联合治疗，这些患者包括失代偿期肝硬化者、正在进行抗逆转录病毒的HIV/HBV重叠感染者以及肝移植术后患者[5-7]。

需要注意的是，这些建议不是基于前瞻性随机对照研究的结果，其依据多为非对照、小样本研究或者仅从理论上分析，如果不及时控制病毒复制，或一旦出现耐药，病情会迅速恶化并有发生威胁生命的风险[8-9]。

另外在抗逆转录病毒的HIV/HBV重叠感染者中采用联合治疗，主要是考虑HIV耐药的风险。

此外，联合治疗也推荐在已发生耐药的经治患者中应用，以减少由于单药序贯治疗引起多重耐药的风险[10-11]。

对于这类患者，最好是选用两种或两种以上没有交叉耐药的核苷（酸）类似物联合治疗。

二、不同抗病毒药物联合治疗
（一）干扰素与核苷（酸）类似物联合应用
有4项随机对照实验比较了PEG-IFN联合LAM与单药治疗的差异；一项研究比较了PEG-IFN联合ADV[12]与单药治疗的差异。

5项研究中的4项在IFNα与核
苷（酸）类似物疗程相同，另外1项采用了序贯疗法[13]。

在所有的研究中，患者接受一年的治疗，在治疗结束后及结束后的24周检测临床、生化及病毒学应答情况。

其中一项HBeAg阴性[14]及一项HBeAg阳性的研究中有长期随访数据[15]。

这些研究结果均表明，PEG-IFN（联合或不联合LAM）均优于LAM单药治疗，但联合治疗并不优于IFNα单药治疗。

有意义的是，联合治疗组中HBV DNA下降水平较IFNα或LAM单药治疗组更明显，在HBeAg阳性组中，比IFNα单药治疗组平均多下降2.7 log10，在HBeAg阴性组中多下降0.9 log10[16-18]。

但这一差别没有引起HBeAg血清学转换率或HBsAg消失率升高[16，18，19]。

另外，在HBeAg阴性患者中，IFNα联合LAM治疗与IFNα单药治疗相比，治疗4年后HBV DNA持续抑制率无明显差异[16]。

一项较小规模的随机对照研究比较IFNα联合ADV与IFNα单药治疗48周初步得出相似的结果[12]。

虽然联合治疗组较单药治疗组在治疗48周时HBV DNA下降明显，随访24周后病毒学、生化应答率无明显不同。

PEG-IFN联合LAM在治疗48周后基因型耐药发生率明显低于LAM单药治疗，因此，这种联合用药的方式可降低LAM耐药的发生率，但是仍然不能完全避免LAM耐药[13，16，18]。

另外，一般联合治疗中，不同药物的疗程相同，其他联合治疗方案的研究尚不多见，其中一项PEG-IFN治疗8周后加用LAM的研究报道HBeAg血清学转换率最高，在治疗结束后有60%患者达到HBeAg血清学转化，显著高于其他已报道的联合治疗[13]。

PEG-IFN联合LAM治疗时应答率高于单药治疗，但是，治疗后的持续应答率并无差异。

IFNα与其他核苷（酸）类似物联合治疗的有效性及安全性方面的资料有限，对于这种联合治疗的方案，目前尚无统一的推荐意见[1]。

（二）核苷类似物联合应用
现已发表的关于初治患者采用核苷（酸）类似物联合治疗的数据极少[20，21，17]。

现有资料不能表明联合治疗较单药治疗具有叠加或协同的抗病毒作用，在HBV DNA下降水平、HBeAg和HBsAg血清学转换率方面各组无明显差别。

而接受联合治疗的患者与接受单药治疗的患者相比，有更大比例的患者获得了持续的病毒抑制，这可能与联合治疗组的病毒学突破率更低有关。

在一项HBeAg阳性CHB的研究中，接受LAM与ADV联合治疗的患者中17%在治疗2年后发生了基因型耐药，而LAM单药治疗者中这一比例为43%[ 20]。

在一项HIV/HBV 重叠感染的小样本研究中，患者被随机分为3组，分别接受LAM、LdT或二者联合治疗，治疗1年后在LdT组及联合治疗组未发现基因型耐药，而在LAM组中15%患者发生了耐药[21]。

相反，LAM联合LdT不能降低基因型耐药发生率[3]，进一步说明不同耐药机制药物联合应用的重要性。

综合现有联合治疗的数据，在联合治疗方案中，HBV DNA抑制作用主要由抗病毒能力最强的核苷酸类似物决定，而与是否采用联合治疗无关。

在一项包括40例HIV/HBV重叠感染患者的小样本研究中，这些患者未接受过抗逆转录病毒治疗，接受LdT联合LAM治疗和LdT单药治疗患者无论在HBV DNA下降水平还是在HBV DNA水平低于1000拷贝/ml患者比例方面都优于LAM单药治疗者，而在联合治疗组和TFV单药治疗组无差别[21]。

虽然目前的数据表明联合治疗可以降低基因型耐药的发生率，但这些数据都是依据耐药率高的药物研究得出的，对于耐药率低的药物如ETV、LdT等，联合治疗还是单药治疗的优劣尚无定论。

另外，核苷（酸）类似物联合治疗的长期安全性，尤其是ETV及LdT依然未知[1]。