创伤后脓毒症的治疗现状不容乐观_预警研究值得重视
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第 33 卷第 21 期 2011 年 11 月 15 日
第
三 军 医 大 学 学 报 J Third Mil Med Univ
Vol． 33 ，No． 21 Nov． 15 2011
2223
5404 （ 2011 ） 21-2223-04 文章编号： 1000-
专家述评
— —预警研究值得重视 创伤后脓毒症的治疗现状不容乐观—
1 2 1 梁华平 ， 姚咏明 ， 王正国
（ 400042 重庆， 第三军医大学大坪医院野战外科研究所第一研究 1 2 室， 创伤、 烧伤与复合伤国家重点实验室 ； 100048 北京， 解放军总医院第一附属医院烧伤研究所 ） 创伤； 脓毒症； 预警 ［ 中图法分类号］ R63 ［ 关键词］
［ 文献标志码］ A
400042 ； Medical University，Chongqing，
2
Burn Institute，First Affiliated Hospital，General Hospital of PLA，Beijing， 100048 ，China）
［ Abstract］ Although progresses in early management of original injury and supporting therapy for the treatment of severe trauma have been achieved，the morbidity and mortality of sepsis following traumatic injury have not been reduced to an acceptable level yet． We suggest that early predictions of both sepsis occurrence and death outcome of posttrauma，and early intervention for highrisk traumatic patients would effectively decrease the morbidity and mortality of posttrauma sepsis． Future work will include screening more accurate parameters and setting up formulae comprising multiple parameters for prediction of posttrauma sepsis． ［ Key words］ trauma； sepsis； prediction
［5 ］
1． 5
重组人活化蛋白 C 抗凝治疗
rhAPC 是首个取 脓毒症的抗凝治疗已经有多方面的报道， ［11 ］ 。 得突破性进展的研究报道 结果显示： 治疗组 28 d 死亡率 为 24． 7% ， 对照组为 30． 8% （ P = 0． 006 ） 。进一步分层分析发 现， 病情愈重， 受益愈大： APACHE Ⅱ ≥25 的患者死亡率降低 12． 8% ； MODS 患者死亡率降低 7． 4% 。 但该治疗 1 个突出的 问题是有较高的出血风险， 另 1 研究显示严重出血率为 3． 5% ， 包括颅内出血或需要 3 个单位以上的输血； 还有 1 组资料显示 仅颅内出血发生率即达到 2． 5% 。为降低这些威胁生命的严重 并发症， 美国 FDA 对该药使用也作了严格的限定， 即仅推荐用 ARDS 和对出血风 于 APACHE Ⅱ≥25 的 MODS、 脓毒性休克、 险没有绝对禁忌的患者 。其后， 一些研究进一步探讨了 rhAPC 在低死亡风险的严重脓毒症和儿科患者中的有效性和安全性， 结果显示 rhAPC 治疗对低死亡风险的严重脓毒症（ APACHE Ⅱ ＜ 25 或单器官衰竭） 患者预后无明显改善作用， 而严重出血事 件的发生率显著高于安慰剂组； 同样， 试验结果未能证实脓毒 症儿科患者可以从 rhAPC 治疗中获益。因此， 仍有必要进一步 探讨 rhAPC 治疗的确切有效性和副作用风险 。
1
创伤后脓毒症治疗策略包括处理原发伤及支持治疗
尽早处理原发伤， 可从源头阻断脓毒症的病理过程 。 例
严重创伤后出血性休克及时有效地止血， 大面积烧伤早期 如， 切痂封闭创面， 长骨骨折及骨盆早期正确的固定， 加强对原发 及时、 彻底清除无血流灌注和已坏死的组织， 受损器官的保护， 护、 维持内环境稳定也是必不可少的 充分引流， 都是防治脓毒症进一步发展的关键 。 同时严密的监 ［1 ］ 。 由于创（ 烧） 伤脓毒 症的确切发病机制目前尚未完全阐明并涉及机体多器官 、 多系 统复杂变化过程， 即使在当下， 部分针对发病机制的干预措施 仍然存在很大的不确定性。与病因性治疗相比， 针对脓毒症所 致多系统和器官损害的支持性治疗在过去几十年间却已经取得 长足的进步， 并体现在能够使危重患者的存活时间不断延长。 支持治疗几乎涉及了全身所有的器官或系统， 主要包括血
症， 如处理不当， 可引起多器官功能障碍综合征（ multiple organ dysfunction syndrome，MODS） 和死亡。 创伤后伤道 / 创面局部感染、 肠源性细菌 / 毒素移位均可导 致脓毒症（ sepsis， 也有人翻译为全身性感染） 。 脓毒症被定义 为由感染 引 起 的 全 身 炎 症 反 应 综 合 征 （ systemic inflammatory response syndrome，SIRS） ， MODS 的重要原 是诱发脓毒性休克、 因。如何降低创伤后脓毒症及 MODS 的发生率和病死率正成 为本领域的研究热点和难点 。
［基金项目］ 全军医学科技 “十二五” 科研重点项目（ 2011 ） ［作者简介］ 梁华平， 男， 博士， 研究员， 博士生导师。 担任中国人道救援医学学 中国中西医结合学会急救医学专业委员会常委， 中国微 会副会长， 生物学会微生物毒素专业委员会常委， 中国中西医结合学会灾害医 学专业委员会常委， 中华医学会创伤学分会委员， 中国灾害防御协 EMDS 会救援医学会理事， 全军战创伤急救与卫勤学组主任委员， （ 欧洲巨噬细胞 / 树突状细胞学会） 会员， ESS（ 欧洲休克学会） 会员， 《中华外科杂志》 “863 ” 等十余种期刊编委等。承担国家 项目 1 项， ， “973 ” 国家自然科学基金课题 14 项 项目分题 2 项， 全军科研课题 5 项， 重庆市课题 2 项。获得国家科技进步二等奖 2 项（ 分别署名 2 、 3） 、 中华医学科技一等奖 1 项（ 署名 3 ） ， 省部级科技进步二等奖 4 1、 2、 5） ， 项（ 分别署名 1 、 三等奖 1 项（ 署名 1 ） 。申报国家发明专利 13 项， Email： huaping _liang 获得授权 5 项。 电话： （ 023 ） 68757411 ， @ yahoo． com． cn
The Key Project of“Twelfth Fiveyear Plan”for Medical Science and Technology of PLA （ 2011 ） ． Corresponding author： Liang Huaping， Tel： 8623-68757411 ， Email： huaping_liang@ yahoo． com． cn
directed therapy，EGDT ） 、 低潮气量通 指导性治 疗 （ early goal气、 小剂量糖皮质激素治疗 、 严格控制血糖、 重组人活化蛋白 C （ rhAPC） 抗凝治疗、 免疫调理方案等。
1． 1
Hale Waihona Puke Baidu早期目标指导性治疗
实施积极的早期复苏治疗， 甚至将实施复苏措施提前至急
血压和尿量等常用指标 诊科。复苏目标除要求使中心静脉压 、 基本满意外， 更要求使混合静脉血氧饱和度 ≥70% ， 为此可采 血管活性药物和输血等手段， 以达致目标。一项临 用增加输液、 床研究共有 263 例患者被纳入， 治疗组与对照组 28 d 病死率分 ［4 ］ 别为 33． 3% 与 49． 2% ； 60 d 病死率分别为 44． 3% 与 56． 9% 。 自 2001 年至今， 大量临床试验进一步验证了 EGDT 的有效性 和治疗价值 。值得说明的是， 国际上对于 EGDT 还存在许多 争议， 特别是 Rivers 资料中患者的代表性和复苏终点指标受到 EGDT 真正的 从严重脓毒症指南的实施过程来看， 质疑。同时， 认知率和达标率仍然较低， 进而影响了 EGDT 的临床实际应用 效果。
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第 33 卷第 21 期 2011 年 11 月 15 日
第
三 军 医 大 学 学 报 J Third Mil Med Univ
Vol． 33 ，No． 21 Nov． 15 2011
流动力学支持、 呼吸支持、 控制病灶、 使用抗生素、 肾替代治疗、 抗凝治疗、 营养支持、 恰当使用镇静剂 / 麻醉剂、 免疫调理等。 2003 年， 参与拯救脓毒症战役（ surviving sepsis campaign ） 行动 的 11 个学术团体的 44 位专家， 以大量文献资料为基础， 按照 询证医学的基本原则， 共同商讨和制订了脓毒症治疗指南， 推 荐了多达 40 余项治疗建议， 应该说这是目前关于脓毒症治疗 ［2 ］ 方法较权威的指导性意见 。 随着更多的国际学术组织加盟 拯救脓毒症战役行动， 近年来召开了包括 55 位国际专家参加 的统一意见研讨会， 会议内容主要是利用循证医学方法来评估 此前标准的质量并对所提建议进行优化， 以达到对治疗指南补 治疗指南 提出了 2008 年国际严重脓毒症和脓毒性休克 充更新的目的， ［3 ］ 。值得向临床推荐的治疗措施包括： 包括早期目标
尽管严重创伤后原发伤处理及支持治疗已取得进展， 但创 伤后脓毒症的发生率及其引发的病死率仍未降低到可接受的 水平。笔者认为， 如能早期预测创伤后脓毒症及死亡结局， 并 对高危伤员实施早期干预措施， 则可有效降低创伤后脓毒症的 发生率及病死率。未来的发展趋势是： 筛选准确度更高的创伤 后脓毒症预警指标并建立多指标联合应用的预警公式 。 业已证明， 感染是创伤伤员负伤 5 d 后死亡的主要原因， 也 是仅次于休克的致死原因 。尽管清创术、 组织修复术和抗生素 的应用均取得长足的进展， 但感染仍然是创伤伤员的常见并发
Treatment of posttrauma sepsis is in a depressing status predic— — deserves attention tion study—
Liang Huaping1 ，Yao Yongming2 ， Wang Zhengguo1 （ 1 Department 1 ，Institute of Surgery Research，Daping Hospital，Third Military
的临床试验表明， 无论脓毒症患者对促肾上腺皮质激素的反应 小剂量氢化可的松治疗（ 50 mg ） 对死亡率没有明显改 性如何， 善。虽然治疗组更早出现休克逆转， 但重复感染的几率更大 。 ［8 ］ Annane 等 对 1995 － 2008 年多项临床试验进行 Meta 分析发 现， 脓毒症皮质类固醇治疗组 28 d 的总病死率为 35． 3% ， 相对 38． 5% ） 。 12 5 ～ 11 d ）低 于对照组（ 没有显著差异 但在 项长期（ 28 d 病死 或中等剂量氢化可的松（ 200 ～ 300 mg / d） 治疗试验中， ICU 驻留时间缩短 4． 5 d。 休克逆转次数增多， 率显著降低，
1． 4
严格控制血糖
1 组资料通过对 ICU 内 1 548 例机械通气患者进行研究，
证明严格控制血糖在生理范围内（ 80 ～ 110 mg / dl ） 较经典控制 血糖阈值（ ＞ 215 mg / dl） 能够明显改善患者预后。治疗组死亡率 为 4． 6% ，对照组死亡率为 8． 0% ； 其中， 在 ICU 内治疗超过 5 d 的严重脓毒症患者受益最大。治疗组还降低 ICU 内患者菌血症 ［9 ］ 发生率达 46% 。但是， 最近一项大规模的随机临床试验观察 到， 胰岛素强化治疗非但不能降低病死率， 反而增加低血糖和其 ［10 ］ 并发症的危险性 。该研究认为， 将血糖控制在 180 mg / dl 或 较 81 ～ 108 mg / dl 可降低死亡率。因此， 有提议血糖控制 稍低， 上限应该是 140 ～ 180 mg / dl， 血糖在 80 ～ 110 mg / dl 可造成葡 萄糖缺乏， 使心肌能量供应不足， 并造成大脑低血糖。
第
三 军 医 大 学 学 报 J Third Mil Med Univ
Vol． 33 ，No． 21 Nov． 15 2011
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5404 （ 2011 ） 21-2223-04 文章编号： 1000-
专家述评
— —预警研究值得重视 创伤后脓毒症的治疗现状不容乐观—
1 2 1 梁华平 ， 姚咏明 ， 王正国
（ 400042 重庆， 第三军医大学大坪医院野战外科研究所第一研究 1 2 室， 创伤、 烧伤与复合伤国家重点实验室 ； 100048 北京， 解放军总医院第一附属医院烧伤研究所 ） 创伤； 脓毒症； 预警 ［ 中图法分类号］ R63 ［ 关键词］
［ 文献标志码］ A
400042 ； Medical University，Chongqing，
2
Burn Institute，First Affiliated Hospital，General Hospital of PLA，Beijing， 100048 ，China）
［ Abstract］ Although progresses in early management of original injury and supporting therapy for the treatment of severe trauma have been achieved，the morbidity and mortality of sepsis following traumatic injury have not been reduced to an acceptable level yet． We suggest that early predictions of both sepsis occurrence and death outcome of posttrauma，and early intervention for highrisk traumatic patients would effectively decrease the morbidity and mortality of posttrauma sepsis． Future work will include screening more accurate parameters and setting up formulae comprising multiple parameters for prediction of posttrauma sepsis． ［ Key words］ trauma； sepsis； prediction
［5 ］
1． 5
重组人活化蛋白 C 抗凝治疗
rhAPC 是首个取 脓毒症的抗凝治疗已经有多方面的报道， ［11 ］ 。 得突破性进展的研究报道 结果显示： 治疗组 28 d 死亡率 为 24． 7% ， 对照组为 30． 8% （ P = 0． 006 ） 。进一步分层分析发 现， 病情愈重， 受益愈大： APACHE Ⅱ ≥25 的患者死亡率降低 12． 8% ； MODS 患者死亡率降低 7． 4% 。 但该治疗 1 个突出的 问题是有较高的出血风险， 另 1 研究显示严重出血率为 3． 5% ， 包括颅内出血或需要 3 个单位以上的输血； 还有 1 组资料显示 仅颅内出血发生率即达到 2． 5% 。为降低这些威胁生命的严重 并发症， 美国 FDA 对该药使用也作了严格的限定， 即仅推荐用 ARDS 和对出血风 于 APACHE Ⅱ≥25 的 MODS、 脓毒性休克、 险没有绝对禁忌的患者 。其后， 一些研究进一步探讨了 rhAPC 在低死亡风险的严重脓毒症和儿科患者中的有效性和安全性， 结果显示 rhAPC 治疗对低死亡风险的严重脓毒症（ APACHE Ⅱ ＜ 25 或单器官衰竭） 患者预后无明显改善作用， 而严重出血事 件的发生率显著高于安慰剂组； 同样， 试验结果未能证实脓毒 症儿科患者可以从 rhAPC 治疗中获益。因此， 仍有必要进一步 探讨 rhAPC 治疗的确切有效性和副作用风险 。
1
创伤后脓毒症治疗策略包括处理原发伤及支持治疗
尽早处理原发伤， 可从源头阻断脓毒症的病理过程 。 例
严重创伤后出血性休克及时有效地止血， 大面积烧伤早期 如， 切痂封闭创面， 长骨骨折及骨盆早期正确的固定， 加强对原发 及时、 彻底清除无血流灌注和已坏死的组织， 受损器官的保护， 护、 维持内环境稳定也是必不可少的 充分引流， 都是防治脓毒症进一步发展的关键 。 同时严密的监 ［1 ］ 。 由于创（ 烧） 伤脓毒 症的确切发病机制目前尚未完全阐明并涉及机体多器官 、 多系 统复杂变化过程， 即使在当下， 部分针对发病机制的干预措施 仍然存在很大的不确定性。与病因性治疗相比， 针对脓毒症所 致多系统和器官损害的支持性治疗在过去几十年间却已经取得 长足的进步， 并体现在能够使危重患者的存活时间不断延长。 支持治疗几乎涉及了全身所有的器官或系统， 主要包括血
症， 如处理不当， 可引起多器官功能障碍综合征（ multiple organ dysfunction syndrome，MODS） 和死亡。 创伤后伤道 / 创面局部感染、 肠源性细菌 / 毒素移位均可导 致脓毒症（ sepsis， 也有人翻译为全身性感染） 。 脓毒症被定义 为由感染 引 起 的 全 身 炎 症 反 应 综 合 征 （ systemic inflammatory response syndrome，SIRS） ， MODS 的重要原 是诱发脓毒性休克、 因。如何降低创伤后脓毒症及 MODS 的发生率和病死率正成 为本领域的研究热点和难点 。
［基金项目］ 全军医学科技 “十二五” 科研重点项目（ 2011 ） ［作者简介］ 梁华平， 男， 博士， 研究员， 博士生导师。 担任中国人道救援医学学 中国中西医结合学会急救医学专业委员会常委， 中国微 会副会长， 生物学会微生物毒素专业委员会常委， 中国中西医结合学会灾害医 学专业委员会常委， 中华医学会创伤学分会委员， 中国灾害防御协 EMDS 会救援医学会理事， 全军战创伤急救与卫勤学组主任委员， （ 欧洲巨噬细胞 / 树突状细胞学会） 会员， ESS（ 欧洲休克学会） 会员， 《中华外科杂志》 “863 ” 等十余种期刊编委等。承担国家 项目 1 项， ， “973 ” 国家自然科学基金课题 14 项 项目分题 2 项， 全军科研课题 5 项， 重庆市课题 2 项。获得国家科技进步二等奖 2 项（ 分别署名 2 、 3） 、 中华医学科技一等奖 1 项（ 署名 3 ） ， 省部级科技进步二等奖 4 1、 2、 5） ， 项（ 分别署名 1 、 三等奖 1 项（ 署名 1 ） 。申报国家发明专利 13 项， Email： huaping _liang 获得授权 5 项。 电话： （ 023 ） 68757411 ， @ yahoo． com． cn
The Key Project of“Twelfth Fiveyear Plan”for Medical Science and Technology of PLA （ 2011 ） ． Corresponding author： Liang Huaping， Tel： 8623-68757411 ， Email： huaping_liang@ yahoo． com． cn
directed therapy，EGDT ） 、 低潮气量通 指导性治 疗 （ early goal气、 小剂量糖皮质激素治疗 、 严格控制血糖、 重组人活化蛋白 C （ rhAPC） 抗凝治疗、 免疫调理方案等。
1． 1
Hale Waihona Puke Baidu早期目标指导性治疗
实施积极的早期复苏治疗， 甚至将实施复苏措施提前至急
血压和尿量等常用指标 诊科。复苏目标除要求使中心静脉压 、 基本满意外， 更要求使混合静脉血氧饱和度 ≥70% ， 为此可采 血管活性药物和输血等手段， 以达致目标。一项临 用增加输液、 床研究共有 263 例患者被纳入， 治疗组与对照组 28 d 病死率分 ［4 ］ 别为 33． 3% 与 49． 2% ； 60 d 病死率分别为 44． 3% 与 56． 9% 。 自 2001 年至今， 大量临床试验进一步验证了 EGDT 的有效性 和治疗价值 。值得说明的是， 国际上对于 EGDT 还存在许多 争议， 特别是 Rivers 资料中患者的代表性和复苏终点指标受到 EGDT 真正的 从严重脓毒症指南的实施过程来看， 质疑。同时， 认知率和达标率仍然较低， 进而影响了 EGDT 的临床实际应用 效果。
2224
第 33 卷第 21 期 2011 年 11 月 15 日
第
三 军 医 大 学 学 报 J Third Mil Med Univ
Vol． 33 ，No． 21 Nov． 15 2011
流动力学支持、 呼吸支持、 控制病灶、 使用抗生素、 肾替代治疗、 抗凝治疗、 营养支持、 恰当使用镇静剂 / 麻醉剂、 免疫调理等。 2003 年， 参与拯救脓毒症战役（ surviving sepsis campaign ） 行动 的 11 个学术团体的 44 位专家， 以大量文献资料为基础， 按照 询证医学的基本原则， 共同商讨和制订了脓毒症治疗指南， 推 荐了多达 40 余项治疗建议， 应该说这是目前关于脓毒症治疗 ［2 ］ 方法较权威的指导性意见 。 随着更多的国际学术组织加盟 拯救脓毒症战役行动， 近年来召开了包括 55 位国际专家参加 的统一意见研讨会， 会议内容主要是利用循证医学方法来评估 此前标准的质量并对所提建议进行优化， 以达到对治疗指南补 治疗指南 提出了 2008 年国际严重脓毒症和脓毒性休克 充更新的目的， ［3 ］ 。值得向临床推荐的治疗措施包括： 包括早期目标
尽管严重创伤后原发伤处理及支持治疗已取得进展， 但创 伤后脓毒症的发生率及其引发的病死率仍未降低到可接受的 水平。笔者认为， 如能早期预测创伤后脓毒症及死亡结局， 并 对高危伤员实施早期干预措施， 则可有效降低创伤后脓毒症的 发生率及病死率。未来的发展趋势是： 筛选准确度更高的创伤 后脓毒症预警指标并建立多指标联合应用的预警公式 。 业已证明， 感染是创伤伤员负伤 5 d 后死亡的主要原因， 也 是仅次于休克的致死原因 。尽管清创术、 组织修复术和抗生素 的应用均取得长足的进展， 但感染仍然是创伤伤员的常见并发
Treatment of posttrauma sepsis is in a depressing status predic— — deserves attention tion study—
Liang Huaping1 ，Yao Yongming2 ， Wang Zhengguo1 （ 1 Department 1 ，Institute of Surgery Research，Daping Hospital，Third Military
的临床试验表明， 无论脓毒症患者对促肾上腺皮质激素的反应 小剂量氢化可的松治疗（ 50 mg ） 对死亡率没有明显改 性如何， 善。虽然治疗组更早出现休克逆转， 但重复感染的几率更大 。 ［8 ］ Annane 等 对 1995 － 2008 年多项临床试验进行 Meta 分析发 现， 脓毒症皮质类固醇治疗组 28 d 的总病死率为 35． 3% ， 相对 38． 5% ） 。 12 5 ～ 11 d ）低 于对照组（ 没有显著差异 但在 项长期（ 28 d 病死 或中等剂量氢化可的松（ 200 ～ 300 mg / d） 治疗试验中， ICU 驻留时间缩短 4． 5 d。 休克逆转次数增多， 率显著降低，
1． 4
严格控制血糖
1 组资料通过对 ICU 内 1 548 例机械通气患者进行研究，
证明严格控制血糖在生理范围内（ 80 ～ 110 mg / dl ） 较经典控制 血糖阈值（ ＞ 215 mg / dl） 能够明显改善患者预后。治疗组死亡率 为 4． 6% ，对照组死亡率为 8． 0% ； 其中， 在 ICU 内治疗超过 5 d 的严重脓毒症患者受益最大。治疗组还降低 ICU 内患者菌血症 ［9 ］ 发生率达 46% 。但是， 最近一项大规模的随机临床试验观察 到， 胰岛素强化治疗非但不能降低病死率， 反而增加低血糖和其 ［10 ］ 并发症的危险性 。该研究认为， 将血糖控制在 180 mg / dl 或 较 81 ～ 108 mg / dl 可降低死亡率。因此， 有提议血糖控制 稍低， 上限应该是 140 ～ 180 mg / dl， 血糖在 80 ～ 110 mg / dl 可造成葡 萄糖缺乏， 使心肌能量供应不足， 并造成大脑低血糖。