乙肝病毒X蛋白与原发性肝癌ppt课件
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(2)通过促IGF、IGFR的高表达进而活化受体酪氨酸激酶，或通过触发内 质网钙离子的释放激活RAS/RAF/MAPK信号通路。
(3)促进Jaks/STATs的酪氨酸磷酸化，活化Jaks-STATs信号通路，促进 STAT依赖性基因转录。
(4)与MEKK1, SEK1, SAPK和14-3-3蛋白形成胞质复合物, 上调 SAPK/JNK通路。
状DNA，长链载有病毒蛋白质的全部密码。 • 4个ORF: PreS/S, Polymerase, Core, X。 • cccDNA是HBV复制的模版。 • 大部分抗病毒的药物对cccDNA基本没有作
用。 • X蛋白与肝癌的发生有关。
5
pre-s2 S
pre-s1
P
HBV DNA 3.2 kb
C
14
突变：
• 游离的HBV DNA多含全序列X基因, 而整合的X基 因常出现缺失和点突变，其中以X基因3‘-端核苷 酸的缺失最常见。3’-端核苷酸的缺失导致HBx出 现C-端的缺失。
• 全序列的HBx抑制ras和myc转化细胞的能力, 而 C-端缺失的HBx使ras和myc转化鼠胚胎纤维母细 胞的活性增强。
• 由HBV X基因编码的X蛋白(HBx)是一种重要的调 节蛋白, 在HBV诱发HCC过程中扮演重要角色。
• HBx是一种多功能蛋白, 对基因转录、信号传递、 细胞周期和细胞增生凋亡等均具有调节作用, HBx 可能通过这些作用直接或间接地导致肝细胞癌变。
11
1、HBx的结构特点
1. HBx由HBV ORF中最小的X基因编码, 154个氨基酸组成, 分子量16.5 kDa。 2. 全长的HBx由N-端1/3负调节区和C-端2/3 反式激活或共激活区两个功能区构成。
(1)促胰岛素样生长因子、胰岛素样生长因子受体和表皮生长因子受体高 表达，激活Src家族激酶，活化Jak1-STAT或与P53结合使P53下游靶 基因PTEN表达下调，激活PI3K/Akt/Bad信号通路。 HBx也可直接与 PI3K的催化亚基p110结合激活PI3K，或使Akt/Bad磷酸化激活PI3K信 号通路。
12
2、HBx的功能
HBx本身不能直接与双链DNA结合, 但可通过蛋白 -蛋白相互作用与TATA结合蛋白及RNA聚合酶Ⅱ 亚单位RPB5等反式作用因子结合, 增强转录因子 NF-κB、AP-l和SP-l等的活性, 反式激活启动子如 HBV的C启动子, 调节N-ras 、c-myc 、c-jun 等癌 基因及P53 、P21 和P19等抑癌基因的表达。 HBx还可激活PI3K、JNKs、MAPK等信号传导系 统而参与HCC的发生和发展。
①细胞免疫功能正常：急性肝炎 ②细胞免疫功能低下：慢性肝炎 ③细胞免疫反应过强：暴发性肝炎 ④免疫耐受：HBsAg无症状携带者 4.免疫复合物性的免疫损伤：肝外及肝脏损伤
5.自身免疫反应的免疫损伤：肝特异性脂蛋白抗原
10
二、HBV与原发性肝癌
• 原发性肝癌(HCC)是目前世界上十大恶性肿瘤之 一, 而慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是其主要原因。
• C-端缺失的HBx能加速Huh7细胞G0/G1-S期的进 程, 并使生长抑制效应结构域丢失。
• C-端缺失的HBx失去对细胞增生和转化的抑制作 用, 并促进细胞周期进程，在肝癌形成中起重要作 用。
15
4、HBx对肝细胞增生的影响
• HBx可通过受体酪氨酸蛋白激酶途径等多种信号传导通路 参与肝细胞增生的调节:
13
3、HBx基因的整合与突变
整合： • 在表达HBx的HCC和癌旁组织中, 可见多个癌基因
表达增加的现象。 • X基因整合的肝癌细胞中P16 mRNA和蛋白水平
均受影响, X基因可能通过整合使P16 基因序列变 异, 引起P16 表达缺陷, 导致其G1-S期滞留和抗增 生效应丧失。 • X基因可能通过整合直接激活原癌基因、抑制抑 癌基因的表达而参与肝细胞癌变的发生。
17
• HBx影响蛋白酶体功能：
• 蛋白酶体是一类与多数真核细胞非溶酶体蛋白降解有关的 复合物。在细胞分化、细胞周期调控、DNA修复及凋亡等 过程中具有重要的作用。
• 蛋白酶体功能上的改变可以导致细胞的高度增生和恶性转 化, 在细胞的癌变过程中具有不可忽视的作用。
• HBx可通过与26S蛋白酶体的19S及20S的亚单位相互作用 导致蛋白酶体功能改变, 从而逆转蛋白酶体对一些转录因 子的降解, 使这些因子半衰期延长, 增强基因的转录。
乙肝病毒X蛋白与 原发性肝癌
1
一、乙型肝炎病毒
（hepatitis B virus, HBV）
2
1、形态结构
形态与结构： 病人血清中存在3种形态的病毒粒：
管形颗粒 小球形颗粒
Dane颗粒
电镜下形态
3
1.大球形颗粒 又称Dane 颗粒
2. 小球形颗粒
3.管形颗粒
4
2、基因组结构
• 嗜肝DNA病毒科，基因组约3.2kb。 • 由长链L(-)和短链S(+)组成的不完全双链环
Dane颗粒
7
4、病毒的复制
• HBV的复制方式： ⑴ 吸附、穿入、脱壳，DNA进入肝细胞核 ⑵ 以-DNA为模板，修复+DNA的裂隙区 ⑶ -DNA→2.1kb RNA→外衣壳蛋白 3.5kbRNA→内衣壳蛋白及HBVDNA
8
HBV的复制
9
5、HBV的致病机制
1.免疫低下：HBsAg无症状携带者 2.病毒变异：逃逸免疫 3.细胞介导的免疫损伤：CTL
+-
pre-c X
HBV基因组结构
编码
pre-S1
pre-S1蛋白
pre-S2
pre-S2蛋白
S
HBsAg
来自百度文库
pre-C
HBeAg
C
HBcAg
P
DNAP
X
HBxAg
HBsAg
pre-S2 pre-S1
6
3、HBV的抗原组成
表面抗原HBsAg 核心抗原HBcAg e抗原HBeAg
+-
HBsAg HBcAg HBeAg
HBx通过激活以上各信号传导通路参与肝细胞生长、增生和转化的调节。
16
HBx调节端粒酶活性： • 端粒酶的激活被认为是肿
瘤发生的重要事件，人端 粒酶逆转录酶(hTERT)是 端粒酶的一个亚单位，调 节端粒酶限速的决定因素， hTERT的表达与端粒酶的 活性密切相关。 • HBx阳性肝癌细胞hTERT mRNA水平明显高于HBx 阴性细胞。其启动子序列 上含有AP-2和Sp1结合位 点，HBx有可能通过AP-2 和Spl调节hTERT的转录， 激活端粒酶的表达。
(3)促进Jaks/STATs的酪氨酸磷酸化，活化Jaks-STATs信号通路，促进 STAT依赖性基因转录。
(4)与MEKK1, SEK1, SAPK和14-3-3蛋白形成胞质复合物, 上调 SAPK/JNK通路。
状DNA，长链载有病毒蛋白质的全部密码。 • 4个ORF: PreS/S, Polymerase, Core, X。 • cccDNA是HBV复制的模版。 • 大部分抗病毒的药物对cccDNA基本没有作
用。 • X蛋白与肝癌的发生有关。
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pre-s2 S
pre-s1
P
HBV DNA 3.2 kb
C
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突变：
• 游离的HBV DNA多含全序列X基因, 而整合的X基 因常出现缺失和点突变，其中以X基因3‘-端核苷 酸的缺失最常见。3’-端核苷酸的缺失导致HBx出 现C-端的缺失。
• 全序列的HBx抑制ras和myc转化细胞的能力, 而 C-端缺失的HBx使ras和myc转化鼠胚胎纤维母细 胞的活性增强。
• 由HBV X基因编码的X蛋白(HBx)是一种重要的调 节蛋白, 在HBV诱发HCC过程中扮演重要角色。
• HBx是一种多功能蛋白, 对基因转录、信号传递、 细胞周期和细胞增生凋亡等均具有调节作用, HBx 可能通过这些作用直接或间接地导致肝细胞癌变。
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1、HBx的结构特点
1. HBx由HBV ORF中最小的X基因编码, 154个氨基酸组成, 分子量16.5 kDa。 2. 全长的HBx由N-端1/3负调节区和C-端2/3 反式激活或共激活区两个功能区构成。
(1)促胰岛素样生长因子、胰岛素样生长因子受体和表皮生长因子受体高 表达，激活Src家族激酶，活化Jak1-STAT或与P53结合使P53下游靶 基因PTEN表达下调，激活PI3K/Akt/Bad信号通路。 HBx也可直接与 PI3K的催化亚基p110结合激活PI3K，或使Akt/Bad磷酸化激活PI3K信 号通路。
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2、HBx的功能
HBx本身不能直接与双链DNA结合, 但可通过蛋白 -蛋白相互作用与TATA结合蛋白及RNA聚合酶Ⅱ 亚单位RPB5等反式作用因子结合, 增强转录因子 NF-κB、AP-l和SP-l等的活性, 反式激活启动子如 HBV的C启动子, 调节N-ras 、c-myc 、c-jun 等癌 基因及P53 、P21 和P19等抑癌基因的表达。 HBx还可激活PI3K、JNKs、MAPK等信号传导系 统而参与HCC的发生和发展。
①细胞免疫功能正常：急性肝炎 ②细胞免疫功能低下：慢性肝炎 ③细胞免疫反应过强：暴发性肝炎 ④免疫耐受：HBsAg无症状携带者 4.免疫复合物性的免疫损伤：肝外及肝脏损伤
5.自身免疫反应的免疫损伤：肝特异性脂蛋白抗原
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二、HBV与原发性肝癌
• 原发性肝癌(HCC)是目前世界上十大恶性肿瘤之 一, 而慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是其主要原因。
• C-端缺失的HBx能加速Huh7细胞G0/G1-S期的进 程, 并使生长抑制效应结构域丢失。
• C-端缺失的HBx失去对细胞增生和转化的抑制作 用, 并促进细胞周期进程，在肝癌形成中起重要作 用。
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4、HBx对肝细胞增生的影响
• HBx可通过受体酪氨酸蛋白激酶途径等多种信号传导通路 参与肝细胞增生的调节:
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3、HBx基因的整合与突变
整合： • 在表达HBx的HCC和癌旁组织中, 可见多个癌基因
表达增加的现象。 • X基因整合的肝癌细胞中P16 mRNA和蛋白水平
均受影响, X基因可能通过整合使P16 基因序列变 异, 引起P16 表达缺陷, 导致其G1-S期滞留和抗增 生效应丧失。 • X基因可能通过整合直接激活原癌基因、抑制抑 癌基因的表达而参与肝细胞癌变的发生。
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• HBx影响蛋白酶体功能：
• 蛋白酶体是一类与多数真核细胞非溶酶体蛋白降解有关的 复合物。在细胞分化、细胞周期调控、DNA修复及凋亡等 过程中具有重要的作用。
• 蛋白酶体功能上的改变可以导致细胞的高度增生和恶性转 化, 在细胞的癌变过程中具有不可忽视的作用。
• HBx可通过与26S蛋白酶体的19S及20S的亚单位相互作用 导致蛋白酶体功能改变, 从而逆转蛋白酶体对一些转录因 子的降解, 使这些因子半衰期延长, 增强基因的转录。
乙肝病毒X蛋白与 原发性肝癌
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一、乙型肝炎病毒
（hepatitis B virus, HBV）
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1、形态结构
形态与结构： 病人血清中存在3种形态的病毒粒：
管形颗粒 小球形颗粒
Dane颗粒
电镜下形态
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1.大球形颗粒 又称Dane 颗粒
2. 小球形颗粒
3.管形颗粒
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2、基因组结构
• 嗜肝DNA病毒科，基因组约3.2kb。 • 由长链L(-)和短链S(+)组成的不完全双链环
Dane颗粒
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4、病毒的复制
• HBV的复制方式： ⑴ 吸附、穿入、脱壳，DNA进入肝细胞核 ⑵ 以-DNA为模板，修复+DNA的裂隙区 ⑶ -DNA→2.1kb RNA→外衣壳蛋白 3.5kbRNA→内衣壳蛋白及HBVDNA
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HBV的复制
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5、HBV的致病机制
1.免疫低下：HBsAg无症状携带者 2.病毒变异：逃逸免疫 3.细胞介导的免疫损伤：CTL
+-
pre-c X
HBV基因组结构
编码
pre-S1
pre-S1蛋白
pre-S2
pre-S2蛋白
S
HBsAg
来自百度文库
pre-C
HBeAg
C
HBcAg
P
DNAP
X
HBxAg
HBsAg
pre-S2 pre-S1
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3、HBV的抗原组成
表面抗原HBsAg 核心抗原HBcAg e抗原HBeAg
+-
HBsAg HBcAg HBeAg
HBx通过激活以上各信号传导通路参与肝细胞生长、增生和转化的调节。
16
HBx调节端粒酶活性： • 端粒酶的激活被认为是肿
瘤发生的重要事件，人端 粒酶逆转录酶(hTERT)是 端粒酶的一个亚单位，调 节端粒酶限速的决定因素， hTERT的表达与端粒酶的 活性密切相关。 • HBx阳性肝癌细胞hTERT mRNA水平明显高于HBx 阴性细胞。其启动子序列 上含有AP-2和Sp1结合位 点，HBx有可能通过AP-2 和Spl调节hTERT的转录， 激活端粒酶的表达。