第40章 大环内酯类抗生素

11
常用制剂
乳糖酸红霉素 静脉滴注用，5%葡萄糖 溶液稀释，勿用盐溶液稀释。 依托红霉素 也称无味红霉素，耐酸，口 服吸收好，对肝脏损害强于红霉素。 琥乙红霉素 无味，耐酸，能通过胎盘屏 障和进入乳汁。对肝脏的损害轻。 硬质酸红霉素 耐酸，口服后释放出红霉 素发挥作用。
12
第二代大环内酯类
克拉霉素（clarithromycin） 罗红霉素（roxithromycin） 阿奇霉素（azithromycin） 罗他霉素（rokitamycin）
第三代：新14元大环内酯类（酮内酯抗生素）
泰利霉素等 不引起MLS耐药 抗菌谱广，耐药性改善，抗菌活性增强。
4ห้องสมุดไป่ตู้
共同特点
抗菌谱较广（与青霉素比），为抑菌药，与核蛋白体50s亚基
结合，抑制蛋白质合成 各药间有不完全交叉耐药 碱性环境下抗菌活性较强，治疗尿路感染常需碱化尿液 口服不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收率 血药浓度低，组织浓度高，痰、皮下组织、胆汁中浓度高于
18
喹红霉素
喹红霉素是由在研的大环内酯类抗生素衍生而来的酮 内酯类另一个新药。
喹红霉素最初由美国雅培公司研制开发，在日本的开 发和市场权则由日本大正公司 (Taisho) 和日本雅 培公司Dainabot联合拥有。
13
特点（与第一代大环内酯类相比）
1.对胃酸稳定，生物利用度提高； 2.血药浓度及组织浓度高； 3.半衰期延长； 4.抗菌谱更广，抗菌活性增强； 5.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能； 6.主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染； 7.不良反应较少
14
克拉霉素 clarithromycin
特点：抗菌活性强于红霉素，抗G+、嗜肺军团菌、 肺炎衣原体的作用在大环内酯中最强，对酸稳定， 口服吸收完全且迅速，不受进食影响。分布在组 织中的浓度明显高于血中浓度；不良反应轻于红 霉素。
有一定的抗菌活性。通常为抑菌药，高浓度杀菌。
6
作用机制
作用于细菌核蛋白体50s亚基,阻断mRNA 位移，从而抑制菌体蛋白合成。 是一种快速抑菌药。
自1952年红霉素问世以来，已有 100多种，其中进入临床的有20～30种，根 据其来源和药动学规律可分为三代。
7
作用机制 不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基 的靶位上，抑制细菌蛋白质合成。
14元大环内酯类阻断肽酰基 t–RNA移位；
16元大环内酯类抑制肽酰基的 转移反应；
与50S亚基上的L27、L22蛋白质 结合，促使肽酰基t–RNA从 核糖体上解离。 对哺乳动物核糖体无 影响
8
耐药机制
产生灭活酶
酯酶、磷酸化酶、葡萄糖
酶、乙酰转移酶、核苷转移酶
靶位结构改变 核蛋白体药物结合部位甲基
化
摄入减少、外排增多 膜成分改变，药物
进入菌体减少；金葡菌通过PNE24质粒产生能 量依赖的主动外排系统，使14、15元环大环 内酯类耐药。
9
红霉素
链霉菌培养液中提取获得
erythromycin 代表药
主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和青霉 素过敏患者。效力不及青霉素，且易产生 耐药性，但停药数月后，又可恢复其敏感 性。
第40章 大环内酯类抗生素 Macrolides
1
【目的要求】
1、掌握大环内酯类抗生素的抗菌谱、抗菌作用 及应用、不良反应；
2、掌握红霉素、克拉霉素、阿奇霉素的抗菌特 点；
3、熟悉林可霉素类抗菌机制与应用； 4、了解林可霉素、万古霉素的临床应用。
2
大环内酯类抗生素
疗效肯定，无严重不良反应，常用 作G+菌、G-球菌和厌氧菌等感染的首选
首过效应明显，生物利用度低。
15
阿奇霉素 azithromycin
唯一15元环
抗菌谱> 红霉素，增加了对G-菌的作用，且 强于红霉素；对某些细菌有快速杀灭作用； 口服吸收迅速、分布广泛、细胞内游离浓 度高于同期血浆浓度约10～100倍；半衰期 是大环内酯类中最长者，每天用药1次即可； 不良反应轻。
16
泰利霉素
全球第一个上市的酮内酯类药物是泰利霉素，这也是迄今为 止用于临床的惟一酮内酯类药物。
泰利霉素由赛诺菲安万特公司研制开发，2001年10月15日首 次在德国上市，商品名Ketek(肯立克)，上市后的第二年 销售额达到了0.76亿美元。2004年，FDA批准泰利霉素在 美国上市，随后在英国、比利时、巴西、法国、爱尔兰、 意大利、墨西哥、西班牙、加拿大和日本等国上市。
血药浓度 不易透过血脑屏障 主要经胆汁排泄，进行肝肠循环 毒性低微
5
大环内酯类抗菌谱
1.G+ 金葡菌、肺炎球菌、白喉杆菌等 2.部分G- 脑膜炎球菌、流感杆菌、百日咳杆菌 3.厌氧球菌 4.非典型病原体 军团菌、弯曲菌、支原体、衣原
体、弓形虫、非典型分支杆菌
对产生β‐内酰胺酶的葡萄球菌和耐药金葡菌
具有广谱抗菌活性、较低的选择性耐药性和与其他同类抗生 素的交叉耐药性。
17
泰利霉素
据美国IMS数据显示，2004年全球肯立克的市场销售 额为2.74亿美元，2005年同比上一年增长了30.29% ，达到3.57亿美元。但是，随着临床范围的扩展， 发现服用泰利霉素的患者中出现肝功能衰竭的症状 ，美国FDA对泰利霉素可能导致的罕见却严重的副 作用采取了措施，要求生产商更换标签，并增加了 更多警示内容，提醒患者小心服药后可能引发肝脏 衰竭及其他严重的、甚至是致命的不良反应。从而 使泰利霉素市场愿景夭折。
药，及对β-内酰胺类抗生素过敏患者
的替代品。
3
第一代：天然产品
包括红霉素及所有16元环药物 难溶于水，胃内溶解慢，对胃酸不稳
定，生物利用度低，胃肠道反应多。
第二代：半合成产品
克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素等
提高对酸稳定性，延长半衰期，生 物利用度提高；抗菌活性、组织移行性增强，毒 性低，不良反应少。
可用于白喉带菌者、衣原体所致婴儿肺炎及 结肠炎。
弯曲杆菌所致败血症或肠炎、支原体肺炎、 和军团病的首选药。
10
红霉素 erythromycin
〔体内过程〕 可被胃酸迅速破坏，主要在小肠 上部吸收，多采用肠溶片或糖衣片。分布在胆汁 中的浓度是血浆的10倍，能扩散进入前列腺并聚 集在巨噬细胞和肝脏，炎症可促进组织渗透。 〔不良反应〕 胃肠道反应，静注可发生静脉炎。 少数有肝损害，停药后恢复。个别有药疹、药热、 耳鸣等。