吸入型糖皮质激素药理分析

影响吸入糖皮质激素局部和全身作用的因素
局部作用
• 激素受体亲和力 • 局部抗炎强度 (皮肤变白实验) • 气道滞留时间长 • 糖皮质激素受体部位沉
全身作用
• 全身分布容积 • 肝脏首过代谢率 • 血浆半衰期长短 • 进入全身的药物活性
积量高
• 脂溶性/水溶性
气道上皮细胞结构图
凝胶层
水样层
布地奈德在气道实际滞留时间长
250 200
药物量(mg)
150
100
50
氟替卡松 血浆 脂肪组织
0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108
首剂后时间(小时)
氟替卡松1mg, b.d.反复吸入后血浆与组织内药量变化
(Thorsson et al. 1996, 1997)
二丙酸倍氯米松与布地奈德的疗效比较
122例哮喘病人双盲、交叉研究，BDP 1350mg/日 与布地奈德800mg/日获得同等的控制，说明布地奈 德的疗效较BDP强。
B. 早晨8点钟 Boorsma et al, 19
％
100
不同吸入激素血浆皮质醇 抑制程度的荟萃分析
肾 上 腺 皮 质 功 能 的 抑 制 百 分 比
80
22 个剂量依赖实验分析结果
60
FP
40
BDP BUD
20
0 200 400 800 1600 2000
吸入激素的剂量 (ug)
Lipworth B et al, Am J Respir Crit Care Med 1998;19:625-46
糖皮质激素的抗炎作用机制
GCS
• 细胞因子 • 诱导型一氧化氮 合成酶 • 环氧酶－2 (COX-2) • 磷脂酶 A2 • NK2-受体 • 内皮素-1 • • • • • 脂皮素 -1 IL1受体拮抗剂 IL-10、12 b受体 内核酶 中性肽链内切酶
皮质激素受体
mRNA 热休克蛋白90
X
裂隙
数目减少 脱颗粒 巨噬细胞
细胞
粘液腺 树突状细胞
因子 数目 减少
粘液分泌 速少
糖皮质激素产生抗炎作用主要是改变了基因转 录(transcription)，包括： • 转活化(transactivation)促进基因转录，二聚体
形式与DNA结合
• 转阻遏(transrepression)抑制基因转录，单体 形式，不依赖于DNA结合
100% 80 60 40 .20 0
FP
BUD
*
** **
**# **#
1
安慰剂
800mg
1600mg 3200mg
750mg
1500mg 2000mg
• •
与安慰剂比较*p<0.01 **p<0.001 与BUD比较＃p<0.001
Donnelly et al. 1997
A
0
-10
B
BUD BUD
GRE 糖皮质激素 反应分子
核膜
nGRE +GRE
激素反应靶基因
吸入型糖皮质激素的结构特性
CH2OH C=O HO
X
17a 16a或b
O
16a或b、17a引入亲脂性基团可达到：
1. 增强与糖皮质激素受体的亲和力
2. 增强局部抗炎作用
3. 首过代谢加速
常用四种吸入型 糖皮质激素的化学结构
二丙酸倍氯米松 (BDP)
Pedersen, 1997
二丙酸倍氯米松与氟替卡松的疗效比较
672例哮喘病人用pMDI吸入多剂量的FP (100~800mg/日)与BDP 400mg/日比较，发现FP
治疗时肺功能呈平坦剂量效应曲线，临床效果无
显著差异。本研究指出BDP 400mg相当于FP
200mg的疗效。
Dahl, 1993
除有 * 标记为输出剂量外，其余均表示为设定剂量 氟替卡松输出剂量 44 µg/50 µg, 二丙酸倍氯米松输出剂量42
µg/50 µg
ational Heart, Lung & Blood Institute, 1997
氟替卡松与布地奈德对血浆皮质醇AUC24的影响
AUC24(% of Placebo)
1000–2000 µg > 2000 µg
除有 * 标记为输出剂量外，其余均表示为设定剂量 氟替卡松输出剂量 44 µg/50 µg, 二丙酸倍氯米松输出剂量42
µg/50 µg
US National Heart, Lung & Blood Institute, 1997
儿童每天吸入激素剂量的比较
药物 低剂量
84–336 µg*
中剂量
336–672 µg*
高剂量
> 672 µg*
二丙酸倍氯米松
布地奈德都保
氟尼缩松 丙酸氟替卡松 曲安奈德
100–200 µg
500–750 µg 88–176 µg* 400–800 µg
200–400 µg
> 400 µg
1000–1250 µg > 1250 µg 176–440 µg* 800–1200 µg > 440 µg* > 1200 µg
(Derendorf H et al.
1998)
药代动力学数据比较
低的表观分布容积 高的表观分布容积3
血浆半衰期短 成人2.8小时 儿童2.3小时2
血浆半衰期长 成人14.4小时4 儿童 ？
全身无蓄积4
全身蓄积多
4,5
布地奈德
1. 2. 3. 4. 5. Ryrfeldt A et al, Eur J Respir Dis 1982;63:86-95 Agertoft L et al, Arch Dis Child 1999;8:241-42 Derendorf H et al, J Allergy Clin Immunol 1998;101:440-46 Thorsson L et al, Am J Respir Crit Care Med 1996;153:A801 Thorsson L et al, Br J Clin Pharmacol 1997;43:155-61
布地奈德 布地奈德油酸酯
结合后时间 (小时)
Thorsson et al. 1998
药动学参数的比较
清除率 药物 (L/h) 表观分布 容积(L) 血浆 半衰期*(h) 生物利用度 口服 吸入
BDP/BMP
布地奈德 氟替卡松
*静注后
N
84 69
N
183 818
0.1/6.5
2.8 14.4
30
11 <1 28 16
100
BUD
80 60
FP
BDP
Hydrocortisone
占原始水平的％
40 20 0 -20
0 1 2 3 4 5 6 7
灌流后时间(小时)
8
大鼠气管以同位素标记药物表面灌流后滞留时间比较
(Miller-Larsson et al. 1994)
为什么布地奈德在气道滞留时间长？
原因： • 有一定水溶性，14mg/ml，因此在粘液中浓度
高，与粘膜上皮结合多
• 独有的酯化作用，可与脂肪酸形成结合物，延
长半衰期
与脂肪酸结合：布地奈德的独特作用机制
细胞膜
布地奈德
糖皮质激素受体
布地奈德
细胞核
长链脂肪酸 酯化作用
脂解作用
布地奈德 复合物
无活性
Miller-Larsson et al, 1997
CH2OH C=O HO O O C H C3H7
吸入型糖皮质激素对人支气管 血管收缩作用的比较
正常人 EC20mg 相对强度
2721±863 922±183* 823 ±155* 1 3.0 3.3
药物
BDP BUP FP
哮喘病人 EC20mg 相对强度
2625 ±988 970 ±337* 1336 ±416* 1 2.7 1.9
*BDP比较P<0.05
成人每天吸入激素剂量的比较
药物 低剂量 中剂量
504–840 µg*
高剂量
二丙酸倍氯米松
168–504 µg*
> 840 µg*
布地奈德都保
氟尼缩松 丙酸氟替卡松 曲安奈德
200–400 µg
500–1000 µg 88–264 µg* 400–1000 µg
400–600 µg
> 600 µg
1000–2000 µg > 2000 µg 264–660 µg* > 660 µg*
吸入型糖皮质激素药理分析 ―有效性、安全性
浙江大学医学院
国家呼吸药物研究实验室
卞如濂
吸入型糖皮质激素是目前最强的局 部抗炎药物，因为本品对大多数炎 症介质与炎症细胞具有抑制作用
糖皮质激素对炎症介质合成的作用
粒细胞巨噬细胞 集落刺激因子
调节正常T细胞表达 与分泌活性因子
GM-CSF1 IL-4,5,8,13 RANTES 等
(Pedersen, 1997)Biblioteka 氟替卡松与布地奈德疗效比较
剂量下调比较： 217例儿童中度哮喘患者，以FP碟或 BUD都保控制哮喘症状后，随后8周内，逐步 下调剂量，直到哮喘不能控制为止。得到FP的 平均最小有效量为198mg/日，BUD都保为 212mg/日 两药临床疗效无差异。
(Pedersen, 1997)
0.2 -
吸入型糖皮质激素引起 急性肾上腺危象(adrenal crisis)
*以地塞米松的强度为1
皮肤变白实验
人体皮肤变白试验
2,5 丙酸氟替卡松 布地奈德 2
Skin Blanching Intensity
AUC
1-24
1,5
1
0,5
0 10
-9
10
-8
10 -7
10
-6
10
-5
10
-4
10
-3
Concentration g/ml
Andersson et al., American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 1994;149(No 4 Pt 2)(Suppl):A467.
CoA ATP 脂酶 O
O
布地奈德
HO
CH2OH – C – (CH2) CH3 N C=O O H C O C3H7
O
布地奈德-21-脂肪酸酸
人肺内的酯化作用
25 20 15 10 5 0 3.8 6.0 (pat 1) (pat 2) 11.8 (pat 3) 12.3 (pat 4) 14.8 (pat 5) 17.0 (pat 6)
氟替卡松
布地奈德全身脂肪组织中无蓄积
250
布地奈德
200
血浆 脂肪组织
药物量(mg)
150
100
50
0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108
首剂后时间(小时)
布地奈德1mg, b.d.反复用药后血浆与组织内药量变化
(Thorsson et al. 1996, 1997)
氟替卡松在全身脂肪组织中的蓄积情况
HO
cl O H O H CH2OCOC2H5 C=O OCOC2H5 CH3
布地奈德 (BUD)
HO
CH2OH C=O O H C C3H7 O
丙酸氟替卡松 (FP)
HO F O F
SCH2F C=O OCOC2H5 CH3
糠酸莫米他松 (MF)
HO
cl O C=O O C CH3
cl
O
糖皮质激素特性比较
氟替卡松与布地奈德疗效比较
剂量减半比较：
171例成人轻、中度哮喘患者，先用BUD碟 (800mg/日)控制哮喘症状后，再比较FP碟和BUD 都保，两者剂量为400mg/日和200mg/日，并进行 药物交换，研究说明两种药物相等剂量时疗效无 差异，每一药物的两种剂量之间，疗效也无差异 ，剂量减半是可行的。
周身反应强度比(指HPA轴抑制)
(Systemic potency ratio) PMDI mg to mg 氟替卡松:布地奈德 3:1
DPI
氟替卡松:布地奈德 1.5:1
(Pedersen, 1997)
对下肢生长的影响
1.0
-
Study1
Study 2
小腿骨生长（MM/周）
0.8 0.6
0.4
药物 水溶性 (mg/ml) 相对亲脂性 [log K’(0)] 受体亲和力 大鼠 人肺 皮肤变 白作用
周身用
氢化可的松 强的松龙 地塞米松 290 200 100 2.8 2.4 2.6 <1 <1 1* 0.13 <0.1 1
1
局部用
BDP/BMP 布地奈德 氟替卡松 0.1/10 14 0.1 4.9/4.4 3.7 4.5 2.3/15.3 0.4/13.5 7.8 9.4 18 18 600/450 980 1200
↓一氧化氮
合成酶
↓环氧酶-2
↓内皮素-1 细胞粘
白三烯 附因子-1 (?)
↓NO
↓前列腺素
炎
症
糖皮质激素是目前最强的局部抗炎药物
糖皮质激素细胞作用
炎症细胞 嗜酸性 粒细胞 数目减少 凋亡 ECP (+) EPX 细胞因子 结构细胞 上皮细胞 细胞因子 介质
T淋巴细胞 内皮细胞 肥大细胞
糖皮质激素
较 安 慰 剂 减 少 率 (%)
-20 -30
*** *** FP
** *** *** FP
*
-40
-50 -60 -70 -80 -90
***
1000 200 375 400 200 375 400
***
1000
-100
剂量mg, b.d.共4天
吸入不同剂量氟替卡松与布地奈德对血浆皮质醇的影响
(21例健康志愿者，A. 24小时混含血