个体化给药

例5 已知某药物 t1/2为2.15 h，V为17.6 L，临床治 疗时给患者在0.5h内快速滴注80mg药物，欲维持有效 治疗浓度在 1.4µ g/ml-8.0 µ g/ml范围内，试求最 佳给药间隔与静脉滴注速度k0。
六 非线性药物动力学给药方案设计
1.线性药物动力学的基本特征
※ 血药浓度与剂量成正比
3. 多次静脉注射给药
4. 多次血管外给药
非线性动力学药物，其动力学参数Km和Vm存在较大 个体差异。在实际工作中，为保证临床用药的安全
性和有效性，给药方案设计关键在于确定每个患者
的Km和Vm 。
5. Km和Vm的直接求算法
例6 一位体重80kg的男性癫痫患者，每日给予300mg 治疗，稳态血药浓度8.0mg/L，癫痫症状不能控制，当 剂量增大至每日350mg，稳态血药浓度20mg/L，此时出 现中枢神经系统副作用。欲达到稳态血药浓度15mg/L， 应如何调整剂量？
2.实现个体化给药的必要性
目前创新药物上市速度加快、层出不尽，药物剂型 更是日新月异。据统计，目前国际上现有原料药品 约4500余种，并且每年平均增加20-30种。药物品种 日益增加，但临床药物治疗水平在某些方面并没有 随着药品品种的增加而有较大提高，由于滥用或不 合理用药，医药开支日益增大，临床不断出现严重 的医疗事故或引起药源性疾病。
若按每日3次给药，则每次剂量为200mg。即每次剂量由 原100mg，调整为每次剂量200mg。

这种方法简便易行，抽血次数少，易为病人所接受。 但使用上式有一定限定条件，如血药浓度与剂量呈线 性关系、药物清除率不随剂量改变而改变等。 但它无法提供精确的药代动力学参数，无法知道病人

的血药浓度随时间而改变的量变规律，因此比较粗糙。
1. 药物治疗指数
对临床实用药物来说，药物治疗指数是指无不良反应的
最大血药浓度与产生治疗效应的最小血药浓度的比值。
多次给药应有一个最佳给药周期，以使稳态最大血药浓
度与稳态最小血药浓度的比值小于治疗指数，确保临床 用药的安全性与有效性。
单室模型多次静脉给药
如果药物治疗指数为2，则其给药周期，不能大于一
肾消除速度常数，b为比例常数，Clr为患者的肌酐清除
率。
肌酐清除率（Clcr）反映肾功能 成年男性Clcr
肾功能正常 肾功能轻度减退 100～120ml/min 50～80 ml/min
肾功能中度减退
严重减退
10～50 ml/min
<10 ml/min
例7 庆大霉素常用剂量为80mg，给药间隔为8 h， 若测得患者Clr为40ml/min时，如何调整该患者的 给药剂量？
例4 已知某药物t1/2为55h，V为60L，有效治疗血药 浓度为0.5mg/L-2.5mg/L，住院病人治疗时，首先静 脉注射给药10mg，0.5h后，以10mg/h速度静脉滴注给 药，试计算静脉滴注3h，血药浓度是否在治疗所需范 围之内？
4.间歇静脉滴注给药方案 在开始静脉滴注给药时，血药浓度逐渐升高，达到治 疗要求水平，停止滴注，间隔一定时间，再开始滴注 给药，根据临床治疗需要确定给药间歇和滴注速度。
例：某哮喘病人口服茶碱，每 8 小时一次，每次 100mg ， 两天后在服药前采血（谷浓度），测得血药浓度 4.0g/ml，求该病人的调整剂量？ 解：茶碱的 t1/2为7.7小时，两天后已达稳态。茶碱的有效 浓度最低值一般为7g/ml，因此设C’=8g/ml，原剂量
D＝100×3，测得血药浓度C＝4.0g/ml。代入上式得： 8 D’=100×3 ×—— = 600 mg 4.0
老年人用药

老年人的生理、生化特点 老年人的药动学特点


老年人的药效学特点
老年人的用药原则
一 为何要重视老年人用药
1 社会人口老年化加剧 2 老年人用药机会多
上海市药品不良反应监测中心正在进行的一项“上海 市中老年人群药物流行病学研究”显示，上海市54％ 的中老年人（50岁以上）患有各种慢性疾病，每个月 有58％的中老年人会看病，每年有91％的中老年人会 服用药物，每个月会有78％的中老年人会服用药物。
个t1/2，否则安全性差。
2. 多次静脉注射给药方案设计
t =0
t=τ
Cssmax=14.99 (µ g/ml)
2．静脉滴注与静脉注射同时给药方案 t1/2为1.9h的药物，静脉滴注给药要达到稳态血药浓度 的95％，需长达8h；为克服这一缺点，尽快达到有效 治疗目的，临床给药方案设计时，采用静脉注射一定 底药量，使其立即达到有效治疗血药浓度，同时静脉 滴注给药以维持有效血药浓度水平。
3．t1/2较长的药物
对于t1/2较长的药物，若按t1/2 给药则可能引起血药
浓度较大波动，临床多采用适当缩短给药间隔、多次
分量给药方案，以减小血药浓度波动性。
根据药物的t1/2设计给药方案比较简单、方便，但必 须根据药物的t1/2长短、 t1/2 的变动来调整临床给
药方案。对于非线性药物动力学特性的药物，如苯
C=(X0/V) e-kt
※ 血药浓度-时间曲线下面积（AUC）与剂量成正比
AUC=∫0∞ Cdt=X0/(kV)
※ 药物的半衰期与剂量无关
t1/2=0.693/k
2.常见的具有非线性动力学特征的药物
具有非线性药物动力学特征的药物，当静脉滴注给 药或多次静脉注射给药、血管外给药达稳态时，给 药速率（R）等于米氏消除速率。
药物基因组学应用到临床合理用药中，弥补了只根 据血药浓度进行个体化给药的不足，为以前无法解 释的药效学现象找到了答案，为临床个体化给药开 辟了一个新的途径。应用药物基因组学原理为特定 人群设计最为有效的药物，不仅提高了疗效，缩短 了病程，而且减少了毒副反应和成本，真正达到了 “价廉物美”的要求。
可以设想，再过一、二十年，每个人都将拥有一张 “基因身份证”，上面详细记录了你所有的遗传信 息和基因缺陷，预测将来可能会患上哪些疾病以及 如何进行防治等等。就诊时，无论是去医院或在互 联网上就诊，经过一系列的检查，确诊为某一种疾 病时，只要把“基因身份证”插入电脑，同时输入 疾病和检查的相关信息，电脑就会提示你该选择什 么药物、什么剂型、最佳剂量和注意事项，既快捷 又准确。
个体化给药方案设计
Design of individualized drug dosage regimes
概述 稳态一点法设计给药方案 生物半衰期与给药方案设计 平均稳态血药浓度与给药方案设计 稳态血药浓度与给药方案设计 非线性药物动力学给药方案设计 肾功能减退患者给药方案设计 药物基因组学
特殊人群
一 概述
1. 什么是个体化给药方案
给药方案个体化犹如“量体裁衣”，是针对个体病人，
通过治疗药物监测，利用临床药物动力学的原理和方
法，结合临床实践，制定个体患者的最适给药途径、 最佳给药剂型、给药剂量和给药周期，使给药后药物 浓度能够维持在“治疗窗口”之内，获得最佳疗效， 减少或避免不良反应的产生，提高临床药物使用的安 全性和有效性。
k( r ) =a+bClr
查表得庆大霉素 a=2，b=0.28，k= 30h-1
k病 =2+0.28×40=13.2h-1
X0(
r )=80×13.2/30=35.2(mg)
八 药物基因组学
药物基因组学(Pharmacogenomics)是研究遗传因素 (基因型)与药物效应相互关系的一门科学。药物基 因组学不是以发现人体基因组基因为主要目的。药 物基因组学的主要目的是相对简单地利用基因学理 论研究各种基因变异与药效及安全性的关系。
单室模型特征药物负荷剂量求算
2．t1/2很短的药物
对于t1/2很短的药物，根据药物治疗窗的大小，有
两种给药方案可供选择。①若该药物治疗窗较宽，
可采用适当加大给药剂量，适当延长给药间隔的给 药方案，但要使给药间隔末期仍能保持有效血药浓 度水平，如青霉素G钠临床给药方案；②若治疗窗 较窄的药物，可采用静脉滴注给药方案，k0=CsskV。
遗传因素(基因变异导致药 动学和药效学遗传多态性)
生理因素(年龄、 性别、妊娠、 哺乳等)
药效和药代 个体差异 种族差异
病理因素 (各种疾病)
环境因素(药物、外源性物质、 吸烟、营养、乙醇和气候等)
3.个体化给药方案制定步骤
明确诊断 选择药物与给药途径 确定给药方案包括剂型、剂量、给药间隔和疗程
妥英钠、地高辛等，t1/2随给药剂量增加而延长，血 药浓度与给药剂量不呈正比关系，为保证其临床用 药的安全性和有效性，必须进行药物监测。
四 平均稳态血药浓度与给药方案设计
单室模型药物
双室模型药物
根据平均稳态血药浓度设计临床给药方案，主要是 指调整给药剂量或给药周期。
单室模型药物
双室模型药物
五 稳态血药浓度与给药方案设计
Km=2.5 mg/L
Vm=394 mg/d
R=337.5 mg/d
七 肾功能减退患者给药方案设计
1.根据患者药物清除率和消除速度常数设计给药方案
总清除率 非肾清除率
肾清除率
肌酐清除率
肾功能减 退患者
给药周期不变
给药剂量不变
2.Wagner法 1975年Wagner通过大量统计学研究，建立了肌酐清除率 与肾功能减退患者药物消除速度常数之间的线性关系。 该方法的优点是能够从患者的肌酐清除率直接计算药物 消除速度常数，使用方便，准确。 k(r) =a+bClr 式中k(r)为患者的药物消除速度常数，a为该药物非
下列情况可进行治疗药物监测

治疗指数低的药物 具有非线性动力学特征的药物


治疗作用与毒性反应难以区分
肝肾心功能不全

合并用药
应用药物动力学设计给药方案必须与临床效果
评价相结合。
② 药物基因组学 ( Pharmacogenomics)
二 稳态一点法设计给药方案 C’ D’=D×—— C
式中D表示原来剂量，D’表示调整后剂量，C表示 测得的血药浓度，C’表示目标浓度。
药物治疗的推荐剂量多系群体平均剂量，事实上，只 有少数安全、低毒的药物按照既定的平均剂量给药， 能使用药者获得满意的疗效。有些药物给予相同剂量 后，往往只有部分患者疗效满意；另外一些患者或因 剂量不足疗效不佳，或因药量过大而出现不良反应， 甚至引起中毒。造成上述现象的原因有患者自身和药 物两个方面。
当药物本身具有快速而简便的效应指标时就可不必 进行血药浓度测定。例如，抗高血压药，血压值是 快速而简便的药效指标，测定血压下降的程度，就 可知道药物作用强弱并能对剂量进行调整。同样， 利尿药（以体重为药效指标）、口服抗凝血药（以 凝血酶原时间为药效指标）或降血糖药（以血糖为 药效指标）等都不需要进行治疗药物监测。
三 生Fra Baidu bibliotek半衰期与给药方案设计
常用药物按t1/2的长短可分为四大类
①超速处置类药物，该类药物的t1/2＜lh，如青霉素G， 阿莫西林，胰岛素等。
②快速处置类药物，该类药物的t1/2在l-4h之间，如卡 那霉素，庆大霉素，链霉素等。 ③中速处置类药物，该类药物t1/2在4-8h之间，如磺胺 二甲嘧啶，美沙酮，多粘菌素B等。 ④慢或极慢处置类药物，该类药物 t1/2＞8h，如地高 辛，洋地黄毒甙等。
实施给药方案
观察临床效果 血药浓度监测（TDM)
处理数据、求出动力学参数。必要时， 根据新的参数重新确定给药方案
4.实现个体化给药的方法
① 血药浓度监测（Therapeatic drug monitoring,TDM)
适用于血药浓度与药效相关的药物
治疗药物监测的指征
在临床上并非所有药物都需进行治疗药物监测。 对于毒性小且有效治疗浓度范围很大的药物，亦 无需进行血药浓度测定。
影响生物半衰期的因素 （l）剂量效应
（2）尿液pH的影响
（3）个体差异
（4）年龄的影响
（5）药物相互作用的影响 （6）生理及疾病因素的影响
1．对于中速处置类药物(t1/2=4-8h)
为迅速达到有效治疗浓度，临床多采用按t1/2 给 药(τ= t1/2)，首次给以负荷剂量的给药方案( 如 某些抗生素及磺胺类药物)。 X0*=2X0
例3 已知某药物t1/2为50h，V为60L，治疗所需血药 浓度为0.9-2.8μg/ml，临床用药时，给患者静脉注 射20mg，同时以20mg/h速度静脉滴注给药，试问滴注 后4小时能否达到治疗所需浓度？
3.先静脉注射后静脉滴注给药方案 如果药物t1/2较长，按t1/2给药，则血药浓度波动性较 大；临床用药时，可先静脉注射一定底药量，使之立 即产生治疗作用，等一段时间后，再静脉滴注给药以 维持有效血药浓度水平。