清洁验证方案教学内容

清洁验证方案

一引言

1 概述

贝诺酯合成车间生产设备均为专用型设备，专门用于单一品种、同一规格原料药的生产，各类型设备均制定有详细、完善的设备清洁规程和清洁记录，在生产工艺过程中与成品质量关系密切的清洗过程包括：氯化反应罐、酯化反应罐、离心机、板框压滤机、脱碳过滤系统、精制结晶罐、洁净区离心机、干燥箱、粉碎机、二维混合机等设备的清洗。同时，对洁净区的清洁进行验证，确认洁净厂房的清洁效果。本验证即针对以上关键环节的清洁规程和清洁效果进行清洁验证。

2 目的

通过对反应罐、离心机、脱碳过滤系统、精制结晶罐、洁净区离心机、气流干燥、气流粉碎等设备清洗过程的检查和监测，证明已经制定的设备清洁规程切实可行，能够达到保证药品质量的目标，文件资料符合GMP的管理要求，并为设备清洁规程的进一步修改和完善提供资料和依据。

3验证类别

本次验证为同步验证。

二参考资料

本文件参考了以下标准和指南：

1.中华人民共和国药典（2010版）

2.GMP（2010年修订版）

3.药品GMP指南

4.药品生产验证指南（2003版）

三验证准备

1 验证人员及职责

1.1 各部门的验证职责

质量负责人：

批准验证方案、验证报告。

生产负责人：

审核验证方案、验证报告。

生产运营部职责：

审核验证方案、验证报告。

提供公用系统保证。

提供设备维修保证。

针对不一致项界定解决办法。

负责测量仪器的校验，并提供校验证书。

生产车间职责：

起草、审核验证方案、验证报告。

组织实施验证方案。

收集相关数据，编写相关的验证报告。

对参与验证的人员完成必需的的培训。

指定操作人员，对生产设备进行操作，清洁和维护保养。

确定最终的SOP。

质量管理部职责：

负责审核验证方案。

负责监督严格按照验证方案及所依据文件规定方法和标准实施验证。负责对验证过程中户县的偏差和变更评价和处理。

维护全部受控的文件符合法规。

负责制定相关的质量标准、检验规程和取样程序。

负责相关的取样及校验，并依据检验结果出具检验报告单。

审核验证结果、最终验证报告确保全部验收标准均得到满足。

验证完成合格后发放验证合格证。

1.2 验证小组成员及职责

2 验证方案培训的确认

目的：确认所有参加验证的人员的都经过培训，确保验证顺利实施。

程序：在验证开始实施前，由验证方案起草人对所有参加验证的人员进行培训。

接受标准：参加验证的人员都接受了验证方案的培训。

确认记录：填写《培训确认》附表1，培训签到表附于验证报告后。

3 验证引用文件的确认

目的：确保用于支持本方案的所有文件为现行有效的文件。

程序：在验证开始实施前，由验证小组成员检查验证过程中所用到的文件，检查文件是否有资格的人起草、审核和批准且在执行期内。

接受标准：验证过程中所用文件均为有资格的人起草、审核和批准且在执行期内。

确认记录：填写《文件确认》附表2.

四验证范围

脱碳过滤系统、精制结晶罐、洁净区离心机、气流干燥、气流粉碎等设备的清洗过程。相同名称数量不为一个的设备其规格、型号、材质均相同，清洗方法相同，因此分别取一个进行清洁验证。

1 贝诺酯车间设备信息表

2 文件检查

3验证职责

3.1验证小组

（1）起草验证方案；

（2）起草验证报告、确定再验证周期，对验证结果进行评价,报质量管理部审核。

3.2质量管理部

（1）根据验证对象成立验证小组；

（2）质量管理部负责验证方案的审核批准；

（3）质量管理部负责验证报告的审核批准；

（4）负责发放验证合格证书；

（5）负责再验证周期的确认；

（6）质量管理部QC化验室负责工艺过程中的取样及化验,并根据结果出具检验报告单。

3.3生产车间

（1）配合验证小组准备验证方案和总结报告；

（2）配合验证小组完成确认，检查验证项目是否完成；

（3）负责设备清洗工作。

4 清洁用品

清洗剂：甲苯、5%酸水溶液、5%碱水溶液、饮用水、纯化水、回收乙醇、75%乙醇。

洗涤工具：清洁布、不脱落纤维的清洁布、清洁盆、蛇皮管、不锈钢铲、长柄尼龙刷。

5 培训

验证方案实施人员应有相应岗位的上岗证明，参加过相关的SOP以及生产工艺、设备操作等必要的培训并考核通过。本方案审核批准实施后，首先组织相关人员进行培训。由清洁验证方案起草人对主要实施人员进行培训，各班组长对参与验证的本班组操作人员进行培训。（附贝诺酯设备清洁验证培训记录）

6清洗验证的风险分析：

6.1根据产品生产阶段及生产工艺的特点，分三个阶段对设备进行清洁验证：

①氯化反应为第一个阶段；

②酯化反应为第二个阶段；

③物料由进入洁净区开始到成品为第三阶段。

6.2 验证要求

由于合成车间设备是专用设备，因此：

①根据FDA的清洁验证指南，最基本的要求是目视清洁无可见物料、无可见残留。化工合成阶段设备目视清洁。

②需要评估清洗剂和清洗条件是否会导致残留物分解。如果分解的话，是否构成杂质。如果构成杂质，是否会对下一批次造成影响。

③需要评估清洁有效期。

④虽然是专用设备，但是为了保证批次的完整性，上一批成品到下一批成品的残留不应大于0.1%（对于中间体，没有这个要求）。

6.3 各个阶段设备的清洁程序描述及风险分析，具体的设备风险分析见清洁验证的第一部分：清洁验证前的风险分析报告。

第一阶段设备清洁：第一阶段设备包括一般生产区反应罐，第一阶段清洁剂为甲苯，甲苯清洗液（可回收）放出后，给罐升温，将罐烤干备用。因甲苯易挥发，没有残留可能。日常清洁后，清洁效果有效性的可接受标准为目视无残留，因此：

①对第一阶段设备日常清洁完成后，进行目视清洁检查。

②计划定义的清洁有效期为7天，反应中使用大量的强酸，因此微生物对工艺并不构成污染风险。所以，此次清洁验证无需检测微生物水平。

第二阶段设备清洁：第二阶段设备包括酯化反应罐、离心机、板框压滤机设备均为贝诺酯生产工艺合成的最后一步合成反应，因第二步为强碱反应，所以第二阶段设备一般清洁使用的清洁剂5%酸水，饮用水及纯化水。

①对第二阶段设备日常清洁完成后，进行目视清洁检查。

②对于一般区离心机、板框压滤机，由于一般生产区离心机板框压滤机是专用于中间体的离心、压滤过程，根据FDA清洁验证指南要求，对于中间体，没有要求批次的完整性，所以目视清洁即可。