第二章 药物代谢动力学

Co p V=dose/Co p
PLASMA DRUG CONCENTRATION (mg/ml)
Co p = 30
t1/2
Time (hours)
t1/2
Time (hours)
L：药后2h开始采血，单室模型，T1/2 = 4h; Vd=31L；CL=92 ml/min
R: 2h前开始采血，多房室模型，T1/2 = 4h; Vd= 16L； CL= 103 ml/min; T1/2 = 4h ；“中央室”的Vd为16.1L
Drug Administration
Absorption
Drug in Tissues of Distribution Drug Concentration in Systemic Circulation Drug Metabolism or Excreted
Distribution
Elimination
蠕动度 稀释
dilution motility
微生物群
消化酶
digestive enzymes
microflora
20
首过消除 (First pass eliminaiton)
肠壁 门静脉
作用部位 检测部位
粪
代谢
代谢
吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位21
(2) 静脉注射给药(Intravenous)
[ A ] [HA]
10
碱性药
pKa-pH
色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa-2, 酸性
pH=7
总量
pH=4
HAH+ + A 1 102
总量 101
A + H+HA 1
100001 105
[ A ]
10pH-pKa = [HA] 10pH-pKa =
[ A ]
[HA]
流量 (单位时间分子数) = 面积 通透系数 厚度
胃肠道各部位的吸收面大小(m2)


口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2 小肠 100 大肠 0.04-0.07
19
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GI tract factors affecting absorption
胃酸
stomach Acid
Gut Portal vein Feces 42 excretion
第二章
第三节 房室模型
Compartment Model
43
房 室 模 型
视身体为一系统，按动力学特点分若干房室 为假设空间，与解剖部位或生理功能无关
转运速率相同的部位均视为同一房室
因药物可进、出房室，故称开放性房室系统 开放性一室模型和开放性二室模型为常见
48
二室模型计算公式：C=Ae t+Be t
C: t 时血浆药物浓度 : 分布速率常数 : 消除速率常数 B 相外延至纵轴的截 距 A 实测浓度和相各相应 t 时浓度之差形成的直 线在纵轴上的截距 e: 自然对数之底＝2.718
斜率=-b/2.303 A+B
斜率= -/2.303
49
第二 章
第四节 药物消除动力学
Elimination Kinetics
50
体内药物浓度因不断消除而随时间不断 变化 消除速率常数
(Rate constant for elimination)
dC/dt = - kCn
一级消除动力学 (Firstorder elimination kinetics)： n=1 dC/dt = - kC 零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics) n=0 dC/dt = k
CYP 2D6
CYP2E1
36
药酶诱导 (Induction)：苯巴比妥 、利福平，环境污染物，如苯丙 芘等
光面肌浆网增生
导致自身耐受性或交叉耐受性
药酶抑制 (Inhibition)：西米替丁 、普罗地芬等竞争酶的代谢途径
37
2
利福平诱导CYP2C19活性，促进美芬妥英代谢 38
尿排泄4-羟美芬妥因 (mmol)
Drug Concentration at Site of Action
Pharmacodynamics
Pharmacologic Effect
Clinical Response
Toxicity
Efficacy
4
用药后药物在体内量的变化曲线
100
% of dose
Drug at absorption site
直接将药物注入血管
(3) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection)
被动扩散＋过滤，吸收快而全
毛细血管壁孔半径40Å，大多水溶 性药可滤过
22
23
(4) 呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进 入肺泡，吸收迅速 肺泡表面积大（100-200m2） 血流量大(肺毛细血管面积80 m2 ) (5) 经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。
44
一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即 给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即 达到平衡 二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中 的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一
速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后
者则归并成为外周室
三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快
= 107-2
= 104-2 = 102
11
= 105
问 题
某人过量服用苯巴比妥（酸 性药）（镇静催眠等）中毒
，有何办法加速脑内药物排 至外周,并从尿内排出？
12
2. 滤过（Filtration） 水溶性小分子药物通过细胞膜的水 通道，受流体静压或渗透压的影响 肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞 膜孔道4～8Å（=1010m ），仅水、 尿素等小分子水溶性物质能通过， 分子量>100者即不能通过
大多数药物均能进入胎儿
31
3. 代谢（生物转化, Metabolism, Biotransformation）： 部位：主要在肝脏，其它 如胃肠、肺、皮肤、肾
步骤：分两步反应
32
I期反应（Phase I）： 氧化、还原、水解引入或脱去基 团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)
II期反应（Phase II）： 内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋 酸等与药物或I期反应的代谢物 结合生成极性很高的代谢产物
13
肾小球毛细血管内皮孔道约40Å，除 蛋白质外，血浆中的溶质均能通过
14
3．主动转运 (Active transport) 需依赖细胞膜内特异性载体转运，
如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等
特点： 逆浓度梯度，耗能 特异性（选择性） 饱和性 竞争性
15
4．易化扩散 (Facilitated diffusion;
Kidney
肾小球滤过率 (GFR) 125ml/min 尿 1ml/min
血浆流量 650ml/min
酸性 碱性
99%的H20和 脂溶性药物
滤过
主动分泌
重吸收
41
胆汁排泄
biliary excretion)
和 肝肠循环
(Enterohepatic recycling)
Liver Bile duct
特点：
转运速度与药物脂溶度（Lipid solubility） 成正比 顺浓度差，不耗能。
转运速度与浓度差成正比
转运速度与药物解离度 (pKa) 有关
8
酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型)
第二章
药物代谢动力学 Pharmacokinetics
1
Why do me need to know PK? Optimize drug therapy to obtain a predictable response!
(1) Drug of choice
(2) How much (3) How often
离子障（ion trapping）：
分子
离子
极性低，疏水，溶于脂，可通过膜
极性高，亲水，不溶于脂，不通过
分子越多，通过膜的药物越多
分子越少，通过膜的药物越少
9
pH和pKa决定药物分子解离多少
酸性药
Ka =
[ H+ ] [ A ]
[HA]
[ A ]
pKa = pH - log
[HA]
10pH-pKa =
80
60
Drug in body
40
Metabolites Excreted drug
20
1
Time
5
第一节 药物分子的跨膜转运 Drug Transport
第二章
6
一、药物通过细胞膜的方式：
简单扩散
载体转运
主动转运 易化扩散
7
1．简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过
EM
尿 R/S 美芬妥因比值
EM
4. 排泄 (Excretion)： 途径 肾脏（主要） 消化道 肺 皮肤 唾液 乳汁等
39
主动分泌 (Active Secretion)
被动重吸收 (Passive reabsorption)
滤过 (Filtration)
Kidney
40
Carrier-mediated diffusion)
需特异性载体
如：Glucose, Iron, 5-fluorouracil, calcium, lead
顺浓度梯度，不耗能
End of 2nd session
16
第二章
第二节 药物的体内过程
Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion
可变：炎症时，通透性↑，大剂量 青霉素有效
30
胎盘屏障 （Placental barrier）
胎毛细血管内皮对药物转运的选择性
脂溶度、分子大小是主要影响因素 (MW 600易通过；>1000 不能) 母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱碱性药 物在胎血内易离解
胎盘有代谢（如氧化）药物的功能 转运方式和其它细胞相同：简单扩散
慢之分
45
一室开放模型 静脉注射 一室开放模型 一级动力学吸收 二室开放模型 静脉注射 二室开放模型 一级动力学吸收
ka
1 1
k
k
k12
1
k
k21
2
ka
k12
1
k
k21
2
46
Plasma Level
一房室和 二房室模型
Time
47
PLASMA DRUG CONCENTRATION (mg/ml)
24
2. 分布 (Distribution)
药物从血循到达作用、储 存、代谢、排泄等部位
25
Factors modulating drug distribution:


脂溶度 局部 pH 和药物离解度 毛细血管通透性 组织通透性 转运蛋白量 血流量和组织大小 血浆蛋白和组织结合
26
血浆蛋白结合(Plasma protein binding)
D＋P
[DP] [PT]
DP
[D] KD +[D]
可逆性（Reversible equilibrium），结合量与D、PT 和KD有关 可饱和性（Saturable） DP不能通过细胞膜 非特异性和竞争性 (Nonspecific & competitive）
27
竞争血浆蛋白结合
A 药：90%
80%
＋
B 药：90%
28
血脑屏障
(Blood-brain barrier, BBB)
由毛细血管 壁和N胶质细 胞构成
29
血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB)
大分子、脂溶度低、DP不能通过 有中枢作用的药物脂溶度一定高
也有载体转运，如葡萄糖可通过
17
1．吸收 (Absorption)：从给药部位进 入全身循环
(1) 口服给药 (Oral ingestion)
吸收部位主要在小肠
停留时间长，经绒毛吸收面积大
毛细血管壁孔道大，血流丰富 pH5-8，对药物解离影响小
18
Fick扩散律 （Fick’s Law of Diffusion）
(4) For how long
2
Definition
药物体内处置 (Disposition) 吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代谢 (Metabolism) 排泄 (Excretion)
体内药物 浓度随时 间变化的 动力学规 律
3
Pharmacokinetics
33
代 谢
I期
无活性 药物 活性或 药物 药物 亲脂 亲水
34
II期
结合 结合 结合
排 泄
药物氧化代谢 (Oxidation) 细胞色素P450单氧化酶系
35
CYP1A1/2 Non-CYP enzymes
CYP1B1 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9
CYP2C19 CYP3A4/5/7