奥美拉唑生产的工艺路线

奥美拉唑生产的工艺路线
摘要
奥美拉唑是一种新型抗消化性溃疡药，奥美拉唑是一类OTC类西药，用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。

但也有其相应的副作用，总结奥美拉唑的功能，药理作用，理化性质以及合成路线本文主要对奥美拉唑生产的工艺路线进行介绍和比对得出奥美拉唑最佳的生产工艺路线。

关键词：奥美拉唑，生产，工艺路线
前言：
奥美拉唑选择性地作用于胃粘膜壁细胞，抑制处于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+,K+-ATP酶的活性，从而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速，适用于胃及十二指肠溃疡，返流性食管炎和胃泌素瘤。

这种H+,K+-ATP酶抑制剂又名质子泵抑制剂。

由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。

它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱及食物、刺激迷走神经等引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌，对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸（DcAMP）刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。

本品对胃蛋白酶分泌也有抑制作用，对胃黏膜血流量改变不明显，也不影响体温、胃腔温度、动脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及动脉血pH
目录
摘要 (1)
关键字 (1)
前言 (1)
目录 (1)
第一章奥美拉唑简介.......................... (2)
第一节奥美拉唑功能.......................... (2)
第二节奥美拉唑的副作用.......................... (2)
第三节奥美拉唑的应用历史..................... (2)
第二章药理作用和理化性质........................ (3)
第一节奥美拉唑的药理作用 (3)
第二节奥美拉唑的理化性质 (3)
第三章工艺路线 (4)
第一节合成路线一 (4)
第二节合成路线二 (4)
第三节合成路线三 (4)
第四节合成路线四 (4)
第五节奥美拉唑研究进展 (4)
第六节我国的使用历史 (4)
第四章对制药工程专业的认识 (5)
第五章制药业发展现状与发展趋势 (5)
参考文献 (6)
第一章奥美拉唑简介
第一节奥美拉唑的功能
1.质子泵抑制剂，即壁细胞内H+-K+-ATP酶抑制剂。

2.有强而持久的抑制基础胃酸及食物、五肽胃酸泌素所致的胃酸分泌的作用。

3.显效快，可逆，且无H2受体拮抗剂诱发精神方面的副作用。

4.用于胃及十二指肠溃疡、反流性或糜烂性食管炎、佐-埃二氏综合征等，对用H2受体拮抗剂无效的胃和十二指肠溃疡也有效。

5.适用于消化性溃疡、反流性食道炎等。

6.奥美拉唑是一种质子泵抑制剂，对动物和人胃酸分泌具有很强的和较长时间的抑制作用。

7.临床上用于治疗消化性溃疡、反流性食管炎、Zollinger-Ellison综合症、根除幽门螺杆菌(HP)，取得令人满意的疗效
第二节奥美拉唑的副作用
奥美拉唑耐受性良好常见不良反应是腹泻头痛恶心腹痛胃肠胀气及便秘偶见血清氨基转移酶（ALTAST）增高皮疹眩晕嗜睡失眠等这些不良反应通常是轻微的可自动消失与剂量无关长期治疗未见严重的不良反应但在有些病例中可发生胃粘膜细胞增生和萎缩性胃炎。

奥美拉唑可延缓经肝脏代谢药物在体内的消除如安定苯妥英钠华法令硝苯啶等当本品和上述药物一起使用时，应减少后者的用量。

第三节奥美拉唑的应用历史
1989年，奥美拉唑制造上市，现在是由AstraZeneca以商品名Losec和Prilosec发行上市。

在美国如果用以治疗胃灼热（heartburn）可以不用处方就可取得。

现在这个药物的专利期已经结束，所以现在已经有很多的学名药在市面上流通。

1990年，美国食品药品监督管理局要求将Losec换成Prilosec这个商品名，避免和利尿剂Lasix（呋塞米）混淆。

但不幸的是，造成新商品名Prilosec 和抗忧郁剂Prozac（氟西汀）容易混淆。

小结；奥美拉唑主要用于抗溃疡而且耐受性良好但有一些相应的不良反应症状。

而且由于它可延缓经肝脏代谢药物在体内的消除的作用与其他一些药物一起使用时要减少药量
第二章药理作用和理化性质
第一节奥美拉唑的药理作用
近年来研究开发作用机制不同于H2受体拮抗作用的全新抗消化性溃疡药。

它特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的氢钾ATP酶的活性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。

由于氢钾ATP酶又称做"质子泵"，故本类药物又称为"质子泵抑制剂"。

第二节奥美拉唑的理化性质
从乙腈结晶，熔点156℃。

白色至几乎白色的结晶性粉末。

易溶于二氯甲烷或氯仿，溶于甲醇。

急性毒性LD50小鼠，大鼠(g/kg)：0.08，＞0.05静脉注射；＞4，＞4口服。

奥美拉唑钠：C17H18N3NaO3S。

白色或几乎白色的粉末，有引湿性。

易溶于水或醇，溶于丙二醇，极微溶于二氯甲烷。

小结；奥美拉唑这类药物又被称为质子泵抑制剂，是近年来研发的一类新型的抗溃疡药。

具有易溶于甲烷等性质。

第三章合成路线
第一节合成路线一
(一)、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应：
（1）、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的合成：
（2）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成
①以2,3,5-三甲基吡啶（7-14）为原料：
（3）奥美拉唑的合成
5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（7-6）与2氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7-7）在碱性条件下，发生Williams反应，生成硫醚（7-8）。

间氯过氧苯甲酸（MCPBA)和高碘酸钠是将硫醚氧化成亚砜的常用试剂，该步反应收率在70%以上。

第二节合成路线二
2氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇反应
第三节合成路线三
4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸反应：
第四节合成路线四
5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应：
第五节奥美拉唑研究进展
奥美拉唑是瑞典ASTRA公司研制开发的第一代苯并咪唑类质子泵拮抗剂,于1988年上市,到1992年已有65个国家和地区批准和使用,1998~2000年连续三年列全球畅销药物的第一名,2002年其销售额为52亿美元。

奥美拉唑用于治疗消化性胃溃疡和返流性食管炎等疾病,对胃酸分泌的抑制作用强,作用时间长达48h。

与法莫替丁比较,在治疗消化性溃疡急性大出血方面,OPZ与大剂量法莫替丁疗效都为100%,两者均可应用;而治疗反流性食管炎,奥美拉唑治疗的有效率又优于法莫替丁。

第一代PPIs 因在药动学及药效学方面的局限性，包括生物利用度、给药时间对药效的影响、夜间酸突破起效慢、CYP45酶的依赖性等因素，影响了治疗效果与临床应用。

与第一代PPIs相比，新一代PPIs在治疗GERD 及其他酸相关性疾病时具有明显优势。

雷贝拉唑和埃索美拉唑起效更快，抑酸效果更好、更彻24h 持续抑酸，夜间酸突破短，药物代谢对CYP2C19 酶的依赖性小，不受其基因多态性的影响，尤以雷贝拉唑为著。

替那拉唑、钾竞争性的酸阻滞剂等新一代PPI正处于积极地研发之中，其临床应用前景更加值得期待。

总之，近年来对PPI的基础和临床研究取得了巨大进展，由PPI在胃酸相关性疾病治疗方面的重要作用，相信随着研究的深入，PPI 的应用方式还会发生变化，新的PPI也会很快的进入市场并得到广泛应用.
小结；路线一的主要问题是两个中间体的生产，但是该路线合成线路短收率高。

路线二与一相似但是其合成困难可查资料少。

路线三制备困难，后处理麻烦，总收率低于路线一。

但是碱金属盐要求在低温下进行制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解，反应条件要求苛刻。

总结这四条合成路线路线一路线短收率高而且反应易于控制，因此路线一为最佳合成路线。

第六节我国的应用历史
消化系统用药是列于抗感染药物和抗肿瘤药物之后的一个重要类别，主要包括了质子泵抑制剂、H2受体、抗酸剂、粘膜保护剂、保肝药、泻药、止吐药等。

其中以PPI的市场占有率最高，约占65.57%。

仅凭此数据便可知其重要性，而奥美拉唑（又叫洛赛克），正是一种能够有效抑制胃酸分泌的原子泵抑制药。

质子泵抑制剂为直接作用于分泌胃酸的最后共同通道H+/K+-ATP酶，与兴奋胃酸的类型、途径无关，因此可以治疗各种原因引起的消化道溃疡。

其中奥美拉唑是质子泵抑制剂典型药物，也是第一个上市的质子泵抑制剂，对各种原因引起的胃酸分泌有强而持久的抑制作用，能使胃和十二指肠溃疡较快愈合，比H2受体拮抗剂治愈率来的高，速度来得快，不良反应也少.
2002年奥美拉唑销售额为52亿美元。

我国从1992年开始仿制生产奥美拉唑原料药及奥美拉唑胶囊剂。

具不完全统计，除从瑞典阿斯特拉公司和无锡阿斯特拉、意大利、日本武田进口奥美拉唑原料药及制剂洛赛克外，从1992年到1997年我国批准生产奥美拉唑原料药有金华制药厂等6家制药厂，但原药产量非常少；批准生产奥美拉唑制剂的有常州四厂、金华制药厂等13家以上；其剂型有
胶囊剂、注射剂、肠溶片剂等三个剂型。

第四章对制药工程专业的认识
制药专业是典型的交叉学科,建立在化学、生物学、药学、工程学等学科基础之上。

1998 年,根据国家教育部制定的“面向21世纪教学内容和课程体系改革”的要求,在化工与制药类专业中,新增加了制药工程专业.在国家大幅度削减专业的情况下,国家新增加制药工程这一专业,反映了制药工业对工程型人才的需求。

与制药工程专业密切相关的行业主要是制药工业，包括传统的化学制药、生物制药、中药制药和药物制剂，一些医药中间体生产企业、一些保健品生产企业也与制药工程专业有关。

根据产业的分类标准，制药业属于医药产业，可分为化学原料制造产业、化学制剂制造业，中药饮片产业、中成药产业、生物生化品制造业、兽用药产业、和卫生材料及医疗用品制造产业。

制药业融合了各个学科的先进技术手段，医药产品的研制需要尖端技术人才和充足的经费，它的生产也学要相当高技术水平的工人和相当精密的设备。

新技术的启用是制药业持续发展的动力，也是制药企业在市场竞争中最重要的手段。

现代生物技术的发展更为制药企业注入性的活力，反义技术的应用也将解决传染病和癌症中尚未解决的问题；此外，组合技术的开发带来了新药技术的革命，使新药研究出现了一个新的局面，因此可以说，制药业属于高技术产业。

制药业的高风险性，主要表现在产品开发风险。

医药产品的开发孕育着较大的不确定风险。

新药的投资从合成、提取、药物筛选、药理、毒理等临床前实验、制剂处方及稳定性实验、生物利用度测试直接到用于人体的临床实验以及注册上市和售后监督等一系列的步骤，可谓耗资巨大、耗时很长，任何一个环节失败都将前功尽弃。

因此，制药产业是一个高风险行业。

第五章制药业发展现状与发展趋势
我国制药业整体较快增长，规模不断壮大，已形成较完整的基本体系。

目前我国制药业规模约为全球2%，为全球第九大药品市场，是世界成长最快的国家之一；1995～2007年，我国制药业年均增长率为18.8%，是国内增速较快的行业之一；2007年我国医药业工业总产值为6338.2亿元，占当年GDP的2.6%左右；我国已成为全球化学原料药生产和出口大国之一，同时还是全球最大的药物制剂生产国，已能生产原料药、制剂、生物制品、中药制药、医疗器械、制药机械等，形成了较完整的产业体系和以化学药为主、中药为辅、生物制药为补充的产业结构。

我国制药业出口持续增长，主要出口化学原料药，面向非主流市场。

近年我国有比较优势的化学原料药和中药出口持续增长。

但由于缺乏经验和人才，通过国际认证的厂家和产品不多，企业产品难以进入国际主流医药市场。

附加值较低、环境污染严重、能源消耗大的普及型非专利化学原料药和制药中间体成为出口支柱。

我国能产原料药1500多种，每年产1000种左右，生产主力是近20家化学原料药上市公司。

2005年，我国化学原料药产量123.8万吨，一半以上出口。

2006年化学原料药出口交货值297.8亿元，占当年药品出口总额的61%，而化学药制剂出口仅为总额的12%。

全球已逐渐形成高端原料药生产在西欧、低端原料药生产在中印的原料药市场供应结构。

我国制药企业创新能力较弱。

表现之一是：我国拥有完全自主知识产权的创新药品很少，制剂企业主要生产仿制药，国内市场以仿制药为主。

出口的主要是原
料药和低价低档仿制药，在国际市场中处于低端领域。

“仿创结合、以仿为主”是我国制药业目前主要的药品开发方式。

迄今为止，获得国际承认的创新药物只有青蒿素和二巯基丁二酸钠等。

表现之二是：我国制药企业创新投入不足。

国际制药巨头研发投入占销售收入的比重一般为15%～20%左右。

我国制药业的研发投入仅为美日等主要发达国家的0.2%左右。

我们拜访的日本三共药业（日本第二大制药公司）有研发人员2500多人，占员工总数18%。

全国平均比例则仅为1.5%左右。

我国制药企业数量级多，市场集中度不高，处于微利市场。

医药市场多为仿制品，产品同化严重。

医药差异化不大，一直处于“医药不分”，“以药养医”的情况下，尽管有政府的介入，制药业的价格行为仍不能得到应用。

创新行为方面，研发投入与其他技术开发条件明显落后于国际水平。

与和我国国情相近的印度比较，两国制药业差不多同时起步，发展阶段和产业结构大致类似，在某些方面印度甚至落后于我国。

但20世纪90年代末以来，印度制药业抓住国际非专利药市场快速扩展的契机，已在国际化程度、研发水平和挑战专利能力等方面超越我国，表现出了高增长率、高国际化程度和高创新潜力的发展特点，培育出了一批具有国际竞争力的大型制药企业。

印度制药业在产业价值链上不断上行的发展经验值得我们借鉴。

我国医药行业的发展方向是：依靠创新，提高竞争力。

加快由医药大国向医药强国的目标迈进。

再进一步与国际市场全面接轨和融合的过程中，迎接前所未有的严峻挑战并抓住这千载难逢的发展机遇。

首先要加大国家在基础研究领域和对企业研发的支持力度。

重点支持发展一批有国际竞争力的企业，完善企业创新动力机制。

政府应努力创造必要的外部环境，排除某些必须要由政府才能排除的障碍，如“条块分割”造成的重组障碍等（但要避免“拉郎配”式的行政干预），充分发挥市场竞争的优胜劣汰机制，鼓励优势企业采用并购等方式，整合各种资源，培育具有自主知识产权和知名品牌、市场竞争力较强的国际化大型医药集团。

同时，在科技投入方面，也要改变过去“撒胡椒面”的平均主义和无侧重分散式做法，对优秀企业有针对性的重点投入。

应该大力支持新技术，新课题的研发工作，强调以创新作为企业生存发展的力量之源，扩大投资，在财政方面给予必要的帮助，鼓励各大制药企业进行新产品、新技术的开发与应用。

其次，要加强制药方向人才的培养。

应该尊重人才、重视人才，建立起完善的制药企业管理制度与监督机制。

从各大高校着手，加强学科建设，发现并培养高素质、高水平、具有创新精神与科研品质的人才，为企业提供坚实的人才保障。

目前，制药工程专业作为一门跨学科、实用性高、人才需求量大的综合性新兴专业，各大高校都先后开设了这个专业的本科教学，但其中一些院校的办学资质和科研能力并不能达到本专业的要求，而为了扩大招生盲目开设制药工程专业，对此，国家相关部门应该加强监管，严格审查院校是否具备开设本专业的资质，防止人才的流失。

各大院校也应结合教学，从制药工程实际出发，研发一些具有长远意义的新产品、新工艺、新材料和新设备。

制药企业也应设置自己的科研实验基地，承担高、精、尖的研发项目，并负责组织协调制药工业系统新产品的研发工作。

同时，还要理顺各方关系，科学合理监管，创造有利于制药企业创新和发展的环境，发改委、卫生部、人社部、环保部、财政部、科技部、商务部、工商总局、税务总局等都不同程度介入我国医药产业的管理、规划和指导，各按其职能管理
医药、出台政策，需注意相互间的衔接、配套问题，避免相互矛盾和抵触。

国家应加强在制定医药相关政策时各部门之间的沟通协调，理顺医和药、产学研等各方关系。

同时，采取一些具体措施来创造公平竞争、鼓励企业创新的良好政策环境。

如建立药品价格的正向调节机制来提高制药企业的创新药物获利能力，利用优先进入医保目录等需求鼓励措施来减少新药的推广、应用难度，解决新药初期市场难以启动问题。

2009-2010年度国内制药企业五十强排名（按销售额排名）
1 哈药集团有限公司 281,981
2 扬子江药业集团有限公司 275,856
3 上海罗氏制药有限公司 150,009
4 西安杨森制药有限公司 126,660
5 中美天津史克制药有限公司 118,642
6 江苏恒瑞医药股份有限公司 105,190
7 北京双鹤药业股份有限公司 93,419
8 葛兰素史克制药(苏州)有限公司 84,150
9 江西济民可信集团有限公司 73,261
10 江苏豪森药业股份有限公司 70,913
11 海口康力元制药有限公司 64,733
12 吉林省吴太感康药业有限公司 63,533
13 珠海联邦制药股份有限公司 58,626
14 拜耳医药保健有限公司 53,871
15 石家庄四药有限公司 53,037
16 北京泰德制药有限公司 51,642
17 利君集团有限责任公司 49,624
18 华瑞制药有限公司 48,497
19 辉瑞制药有限公司 47,480
20 齐鲁制药有限公司 45,252
21 杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司 44,621
22 广州白云山制药股份有限公司 43,676
23 常州制药厂有限公司 40,860
24 天津力生制药股份有限公司 40,064
25 北京紫竹药业有限公司 38,256
26 山东绿叶制药股份有限公司 36,422
27 上海强生制药有限公司 32,877
28 青海制药（集团）有限责任公司 31,200
29 广东康美药业股份有限公司 30,945
30 博福—益普生（天津）制药有限公司 29,916
31 上海新亚药业有限公司 29,476
32 中美上海施贵宝制药有限公司 29,447
33 昆明制药集团股份有限公司 28,292
34 上海现代制药股份有限公司 27,874
35 中国大冢制药有限公司 25,104
36 上海百特医疗用品有限公司 24,827
37 海南省海灵制药厂 24,437
38 青岛国风集团黄海制药有限责任公司 24,203
39 四川维奥制药有限公司 23,800
40 北京费森尤斯卡比医药有限公司 23,683
41 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 23,282
42 河南辅仁药业有限公司 23,100
43 阿斯利康制药有限公司 22,912
44 卫材(苏州)制药有限公司 22,120
45 山东省禹王实业总公司 20,596
46 山东步长制药有限公司 20,370
47 北京韩美药品有限公司 19,852
48 山东瑞阳制药有限公司 19,817
49 杭州民生药业集团有限公司 19,623
50 广州天心药业股份有限公司 17,386
参考文献
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作者姓名王亚群专业制药一班任课教师姓名唐为方。