新工艺中试方案模版.

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609粗品工艺验证方案（A1车间）AZITHROMYCIN PROCESS VALIDATION PROTOCOL

编号V ALIDATION PROTOCOL：L-PVP-609-0085-11

浙江耐司康药业有限公司Nexchem Pharmaceutical Co., LTD

目录

INDEX 一、目的

二、工艺简述

三、职责

四、验证前确认

五、实施验证

六、可接受标准

七、附件

1、附件1 验证前设备确认

2、附件2 简要工艺流程

3、附件3 生产记录、分析规程列表

4、附件4 生产汇总表

5、附件5 生产偏差汇总

6、附件6 分析结果汇总表

7、附件7 生产批记录

8、附件8 检验批记录

阿奇霉素工艺验证方案

一、目的

本方案的目的是经过小试试验，609-3硼酸酯通过快速水解，酸降解产物少。为了提高生产收率，提高产品质量，需要在生产上验证硼酸酯快速水解的可行性。

二、工艺简述

按正常生产工艺进行609-2还原、氯仿提取，氯仿层降温至-2℃，快速加入609-B的水溶液，再加入配比量的酸，快速搅拌，快速调碱，洗涤干燥，甲化到粗品按现行工艺。

三、职责

生产部

工艺员负责制定验证批记录，准备验证计划、方案及报告，负责对验证生产的操作员工进行验证方案及批记录培训。

生产部负责在验证过程中协调验证活动。

车间主任负责组织验证中的生产。

生产部经理负责审核验证方案和报告。

QA

QA经理负责审核验证方案和报告。

QA负责保证验证活动符合质量体系并被正确记录，负责验证结束后本次验证工作的档案资料整理和保管。

QC

QC经理负责审核验证方案和报告。

QC负责分析规程的培训。

负责确认分析方法已经过验证，并有完整详细的分析方法验证记录。

QC负责取样和样品的储存，负责分析样品并出具分析报告。

工程部

工程部经理负责审核验证方案和报告。

如需要提供人员帮助进行关键计量器具、实验仪器的校验。

负责验证设备的维修和校验。

校验记录的归档整理。

技术部

技术部经理负责审核验证方案和报告。

注册部

注册部经理负责审核验证方案和报告。

环安部

环安部经理负责审核验证方案和报告。

QU

QU负责审核并最终批准验证方案和报告。

四、验证前确认

在执行本方案前应进行如下预确认：

•设备确认。

•分析方法确认。

•仪器仪表确认。

•操作人员培训。

•简要工艺流程图附在附件2中。

五、实施验证

在工艺验证期间，所有生产操作均须按验证MBR 中描述方法进行。粗品的检验用现行分析程序进行。

本次验证周期进行3批粗品的生产。

如果一个批次因为非工艺原因（如停电或设备故障）不合格。该批将被删除同时加入另一批。

工艺确认测试程序和其他要求如下：

生产操作/SOPs

所有带工艺的生产操作(MBR) 必须列在附件3中。

原料/中间体/中控

原料、粗品的分析程序列在附件3中。

用于验证批的原料的Nexchem 批号、数量必须列在附件4中。

关键参数的监控

工艺的中控：

1、还原反应的工艺控制点：

（1）、还原水解情况。水解后氯仿干燥液进行取样检测HPLC。

2、甲化反应的工艺控制点：

（1）、工艺规定时间内甲基化保温反应情况、硼化物情况。在甲化保温过程中增加取样，反应6小时、8小时、8小时后每两小时取样检测TLC。

（2）、甲化后二氯甲烷干燥液进行取样检测HPLC。

（3）、拉泡后甲醇溶解液进行取样检测HPLC、TLC。

3、各步骤的关键参数；

(1)还原工序中，还原反应的温度、调酸的温度、pH值、pH=1.0-1.5搅拌的时间。

(2)甲化工序中，甲化保温回流状态、甲化反应保温结束的时间、甲化后处理调酸pH 值。

(3)在结晶工序中，结晶加水的温度。

在验证批的生产期间监测关键工艺参数。另外任何明显的趋势和变化必须进行分析和评估。

这些数据要在每个验证批的相关记录在附件4中进行记录。

如果之后的成品检验结果符合规定，验证值将被认为是可以接受的。另外每个关键参数的变化影响需要进行评估。

取样/检验分析

1、取609-3干燥反应液TLC检测。方法为取609-3干燥反应液作供试品，移取供试品1ml→25ml容量瓶中作为对照，分别取对照品、供试品各3ul、适量硼化物对照，点于20cm 薄层板上，按粗品薄层检测方法，展开、显色、烘干。要求硼化物斑点小于对照液斑点。

2、在甲化保温过程中增加取样，反应6小时、8小时、8小时后每两小时取样，直到反应完全，用TLC检测反应是否完全。方法为：取中控样品为供试液，如过浓可取1ml加无水乙醇0.5ml摇均。另精密称取609和609-3工作对照品各0.1g于10ml容量瓶中，用无水乙醇溶解稀释至刻度，为对照（1）；精密称取609-3工作对照品0.2g于10ml容量瓶中用无水乙醇溶解并稀释至刻度，精密量取1.0ml，至50ml容量瓶中用无水乙醇稀释至刻度，为对照液（2）。精密称取609-4硼化物0.2g于10ml容量瓶中，用无水乙醇溶解并稀释至刻度，精密量取5.0ml，至50ml容量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，为对照液（3）。精密吸取上述溶液各3ul分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-正己烷-二乙胺（10:10:2）为展开剂，展开后，晾干，喷以显色剂（钼酸钠2.5g，硫酸铈1g，加10%的硫酸溶液溶解并稀释至100ml），置105℃加热数分钟。对照液（1）中609与609-3斑点应分离；供试液中609-3杂质斑点的颜色应浅于对照液（2）中的斑点；供试液中其他杂质斑点的颜色应浅于对照液（3）的斑点。

3、甲化二氯甲烷干燥液和拉泡后甲醇溶解液检测的HPLC方法按照EP检测方法。

最终的609粗品检验结果应符合609粗品质量标准。

分析数据结果应在附件6中填写。

偏差汇总

在执行生产工艺验证中的任何差异和变化在附件5中记录。并包括这些差异的解决方法或需要进一步调查解决的方法。

QC 检验总结

应在附件6中记录所有分析结果。

六、可接受标准