苯乐来修改

苯乐来（扑炎痛）的合成

一、【药物概述】

贝诺酯又名扑炎痛、苯诺来、解热安，化学名：2一乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯

[1-2]

。临床主要用于治疗类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、

神经痛及术后疼痛，感冒发烧及其他发热引起的疼痛，特别适合于儿童[3]

。本品利用阿司匹林、扑热息痛经化学法拼合制备而成

[4-5]

。本品经口服进入体内后，

经酯酶作用，释放出阿司匹林和扑热息痛而产年药效。本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点[7]

。

二、【实验目的要求】

1.了解拼合原理在药物化学中的应用，了解酯化反应在药物化学结构修饰中的应用[6]

。

2. 通过本实验，掌握无水操作的技能及反应中产生有害气体的吸收方法。

3. 通过本实验掌握无水操作的技能及反应中产生有害气体的吸收方法。 三、【实验原理】

扑炎痛以阿司匹林和和扑热息痛(对乙酰氨基苯酚)为原料合成

[10]

。阿司匹林与氯

化亚砜反应制备乙酰水杨酰氯时以DMF （N —N 二甲基甲酰胺）为催化剂[9]

。氯化亚砜过量时可采用减压蒸馏除去。在用乙酰水杨酰氯制备贝诺酯时采用5%相转移催化剂PEG1000[8]

。合成线路如下： 1. 乙酰水杨酰氯的制备

COOH

OCOCH 3

SOCl 2

DMF

COCl

OCOCH

3

+

2

2..贝诺酯的制备

COCl

OCOCH 3

OH

CH 3COHN

COO

OCOCH 3

NHCOCH 3

NaOH,PEG

+

NaCl

四、【仪器与试剂】

1.试验仪器

仪器名称数量/个仪器名称数量/个仪器名称数量/个搅拌器 1 电热套 1 250℃温度计 1 100ml锥形瓶 1 直形冷凝管 1 四孔恒温水浴锅 1 球形冷凝管 1 250ml单颈瓶 1 玻璃棒 1

10ml量筒 1 20ml量筒 1 量筒

50ml/100ml

1

50ml烧杯 1 100ml烧杯 1 1000ml烧杯 1 80ml布氏漏斗 1 1000ml抽滤瓶 1 水泵 1 红外灯 1 熔点测定仪 1 恒压滴液漏斗 1 三颈烧瓶150nl

2.原料规格及配比

原料名称规格用量摩尔数摩尔比

阿司匹林药用9.0g 0.050 1.00

氯化亚砜CP,bp.78.8℃,d=1.638 5.0ml 0.050 1.00

扑热息痛药用9g 0.570 1.13

氢氧化钠CP 50ml 0.078 0.155 DMF 5ml

PEG 6.0ml

蒸馏水50ml

冰块数块

95%乙醇

五、【实验内容】

1.乙酰水杨酸氯的制备

在装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的150ml三颈烧瓶(上端附有氯化钙干燥管、排气导管通入氢氧化钠溶液吸收)中，加入阿司匹林9g，在0~5℃下滴加氯化亚砜5ml和DMF5ml，缓慢加热至70℃，反应约2h。反应完毕后改成减压蒸馏装置，

用水泵减压。减压蒸馏除去氯化亚砜后，冷却，得到乙酰水杨酸氯。 2.贝诺酯的合成

另在装有搅拌、恒压滴液漏斗、温度计的150 ml 三颈瓶中，加入扑热息痛9g ，加水50ml ，在0~5℃搅拌下缓缓加入5%的氢氧化钠溶液50ml ，使扑热息痛全部溶解。加入5%相转移催化剂PEG1000，滴加上步制备的乙酰水杨酸氯，维持pH9-10。20-25℃搅拌反应1h 。反应完毕，抽虑，冷水洗至中性，得到白色贝诺酯粗品。粗品以95%乙醇重结晶，干燥得白色晶体。测熔点175-177℃[11]

。

六、【实验步骤】

阿司匹林 对乙酰氨基苯酚

氯化 乙酰水杨酰氯

成酯

氯化亚砜

氢氧化钠

贝诺酯粗品 洗涤

固体物 抽滤

乙醇

重结晶 抽滤 固体物 干燥 贝诺酯

七、【实验装置图】

八、【实验评价】

在制备中间体乙酰水杨酰氯时，加入DMF 后，可明显降低酰氯的反应温度，且产品纯度高。酯化一步加入PEGl000作为相转移催化剂，其操作简单、后处理方便，缩短了反应时间，能显著提高反应的选择性和收率。得到质量和收率都很高的贝诺酯。但N,N’-二甲基氯甲烯氯化铵仍然是价格昂贵的试剂而且不是很稳定，实验操作时需要注意。

九、【思考题】

1.什么叫相转移催化反应？这种反应方式有什么优点？

2.由羧酸制备酰氯常用哪些方法？

3.在扑炎痛的合成中，调节PH9-10的原因是什么？

参考文献：

[1] 马英.药物化学.郑州大学出版社.

[2] 刘抚梅. 药物化学［M］. 北京：中国医药科技出版社，2003:376-378

[3] 耿洪业，王少华．实用治疗药物学[M]．北京：人民卫生出

版社．1997：356．

[4] 仇缀百.药物设计学.高等教育出版社.

[5] 计志忠. 化学制药工艺学［M］. 北京：中国医药科技出版社，2003：88-89.

[6] 韦正友，郭荷民，黄勤安主编.医学有机化学实验教程.安徽科学技术出版

社,2007.1. p101页

[7] 王文静，吕玮，卢泽．贝诺酯的合成[J]．河南大学学报：医学版，2006，

25(1)：39—42．

[8] 刘宝，李晓欣，王玮.贝诺酯的相转移催化合成[J].开封医专业报，2000，

19（1）：37.

[9] 韩立伟，白术杰。贝诺酯的合成工艺改进[J].黑龙江医药科学，2007，30

（2）：26.

[10] 沈广志，邹桂华，才玉婷，吴宜燕.消炎镇痛药贝诺酯的合成.沈辽化工报，

2009，2（2）：38.

[11] 傅晓钟，李零，饶光玲，汤磊，董永喜.贝诺酯合成工艺的改进.贵阳医学

院学报.2012，8（4）：37.