免疫耐受医学知识培训课件

缺乏CK，T、B细胞均不能克隆扩增，不能分 化为效应细胞，表现为免疫耐受。
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（一）.抗原因素 1.抗原剂量 TD-Ag： 低剂量与高剂量均可诱导耐受；
高剂量耐受为高带耐受，T、B细胞均可耐受； 低剂量耐受为低带耐受，仅诱导T细胞耐受 ;
TI-Ag：高剂量诱导B细胞耐受；
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2.小鼠新生期人工诱导的免疫耐受
骨髓移植 骨髓移植
排斥
无排斥
排斥
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实验结果：
①. 在新生期，A系小鼠移植CBA系小鼠骨髓， 成年期移植CBA系小鼠皮肤，不发生排斥；
②.在新生期，A系小鼠移植CBA小鼠骨髓，成 年期移植Balb/c小鼠皮肤，发生排斥；
③.在新生期， A系小鼠未移植CBA小鼠骨髓， 成年期移植CBA小鼠皮肤，发生排斥；
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免疫耐受具有特异性，即只对特定 的抗原不应答，但对其他抗原仍保持正 常免疫应答.
免疫耐受不同于免疫缺陷或药物引 起的对免疫系统的免疫抑制作用。
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免疫耐受分为天然和获得性免疫耐受.
天然免疫耐受出生时即存在,胚胎 期,未成熟T细胞在胸腺内阴性选择的 结果,出生后对自身抗原呈无反应性, 此即自身免疫耐受；
实验结论：免疫耐受具有抗原特异性；
未成熟淋巴细胞易诱导耐受；
耐受性的维持需要耐受原持续存在；
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二.后天接触抗原导致的免疫耐受
T、B细胞的特异性免疫应答是需要适宜的抗 原刺激和协同刺激分子的作用（双信号刺激）;
不适宜的抗原量、特殊的抗原表位、抗原表 位的变异可导致免疫耐受；
T细胞接受双信号才活化，既是有适宜抗原， 但缺乏第二信号， T细胞不能充分活化；
获得性免疫耐受是人工给予非己抗 原诱导而形成.
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第一节 免疫耐受的形成及表现
一.胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受
1.胚胎期嵌合体形成中的耐受 Owen（1945） 观察到，遗传基因不同的异卵双生小牛各有不同 的血型抗原，由于二者的胎盘血管融合而发生血 液相互交流，呈天然联体共生。出生后，每一孪 生个体均含有对方不同血型的红细胞而不排斥， 成为血型嵌合体（chimeras），彼此互相植皮不 发生排斥反应。但无关小牛的皮肤移植给此小牛 则被排斥，故这种耐受具有抗原特异性。Owen 称其为天然免疫耐受。
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（二）克隆无能及不活化
1.iDC不表达B7及MHCⅡ类分子，缺乏第二信号;
2.组织细胞不表达B7和CD40，缺乏第二信号；
呈克隆无能状态，部分无能细胞凋亡，部分 无能细胞可长存，在IL-2作用下，克隆扩增，导 致自身免疫病；
3.无能B细胞，可因表达Fas与T细胞表达的FasL 结合导致B细胞凋亡，克隆清除；
6.抗原持续存在
单纯被自身抗原反复刺激的特异应答T 细胞，容易发生活化后凋亡，导致自身抗 原的特异耐受。
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T、B细胞耐受比较： T细胞：需Ag量小、发生快、持续久 （数月）； B细胞：需Ag量大、发生缓慢、持续 时间短（数周）；
(二)机体方面 发育与年龄、种属和品系、免疫状态 有关.
4.B细胞发生高频突变产生自身应答克隆，在生 发发中心与大量可溶性自身抗原相遇易致凋亡， 维持免疫耐受。
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只有BCR，缺乏第二刺激信号导致无能
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（四）细胞因子的作用
T、B细胞在IL-7及B细源自文库活化因子 刺激下，得以存活，进行有限增殖。
如胸腺和骨髓微环境基质细胞缺陷，阴性选择下
降或障碍，生后易发生自身免疫病。
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（二）.B细胞中枢免疫耐受
1.骨髓内免疫耐受机制(B细胞的中枢耐受): （1）B细胞与自身细胞膜抗原高亲和力结合， 导致“克隆排除”,即骨髓中未成熟B细胞IgM受体 与自身细胞膜表面抗原结合,诱导克隆消除，产生耐 受. （2）骨髓中未成熟B细胞接触可溶性自身抗原时 转变为“无能”B细胞,即使与抗原结合,也不能激活 B细胞. 2.B细胞发生内源性轻链基因重排,改变了自身反 应性B细胞BCR的特异性,避免对自身抗原的识别从 而产生免疫耐受.
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_
+
T细胞易诱导耐受； 低剂量抗原即可耐 受；耐受持续时间 长；
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第二节 免疫耐受的机制
一.中枢耐受 （一）.T细胞免疫耐受机制
经过阳性选择的T细胞，移行至胸腺皮髓交界处， 与基质的巨噬细胞、DC细胞接触（这些基质细胞存 在自身抗原），胸腺髓质上皮细胞表达组织特异性抗 原，凡能识别APC携带自身抗原的T细胞，则发生凋 亡（programmed cell death，PCD），此即阴性选 择（negtive selection ）。由此，成熟T细胞形成自身 耐受。
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2. 抗原类型:
小分子、可溶性、非聚合单体物质为耐受原；
3.抗原免疫途径：
静脉＞腹腔＞肌肉＞皮下＞皮内
4. 表位特点：
鸡卵溶菌酶，能活化Treg，抑制Th，致免疫耐受
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BSA
小鼠
测 Ab
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5.抗原变异
如HIV和HCV抗原变异而产生模拟抗原， 并与TCR、BCR结合，但不能产生细胞活化 的第一信号，使免疫细胞处于耐受状态。
如果B细胞活化因子分泌过多，自身 反应性B细胞增生过度，导致自身免疫病 发生；
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（五）.信号转导障碍与免疫耐受
正常情况下，自身组织细胞不表达MHC-II 类分子，不形成自身肽- MHCII复合物，不提 呈自身抗原给T细胞，即没有第一刺激信号， 故不引起自身免疫应答。
Lyn（酪氨酸激酶）可使FcγRII-B 及CD22 胞浆内 ITIM中的酪氨酸磷酸化，募集蛋白酪 氨酸磷酸酶SHP-1及SHP，转导负调节信号。
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二.外周耐受
（一）.克隆清除及免疫忽视
1. 由于胸腺内阴性选择的结果，对自身抗原反应 的T细胞克隆已被清除。或存留少量自身反应T、 B细胞，在正常情况下，自身应答T、B细胞与组织 特异性自身抗原并存而不引起自身免疫病的发生
称免疫忽视。
若免疫忽视细胞以适宜量的自身抗原刺激，或 感染病原体与自身抗原的模拟作用，仍可致免疫 正应答。