重视隐球菌脑膜炎的治疗

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重视隐球菌脑膜炎的治疗翁心华朱利平

近年来,隐球菌脑膜炎的患病率呈上升趋势,已引起国内外同行的高度关注。本期刊登的几篇文章对隐球菌脑膜炎的临床特点进行了充分阐述,需要说明的是在治疗方面国内同行基本上已达成共识。目前治疗的主要参考标准是2000年美国真菌治疗协作组制定的隐球菌病诊治指南,其中隐球菌脑膜炎治疗共分为三个阶段,①急性期(诱导期):首选两性霉素BO.7~1.0mg・kg-1・d_1联合氟胞嘧啶100mg・kg_1・d_1治疗2周;

②巩固期:改用氟康唑400mg/d巩固治疗10周以上;③慢性期(维持治疗期):氟康唑200~400mg/d,长期维持治疗。急性期、巩固期的次选方案包括:两性霉素BO.7~1.Omg・kg-1・d叫联合氟胞嘧啶100mg・kg-1・d叫治疗6~10周,或单用两性霉素B0.7~1。Omg・kg_1・d1治疗6~10周,或两性霉素B脂质体3~6mg・kg叫・d_1治疗6~10周。AIDS患者也可单用氟康唑400~800mg/d治疗10~12周,或伊曲康唑400mg/d治疗10~12周,或氟康唑400~800mg/d联合氟胞嘧啶100~150mg・kg-1・d-1治疗6周。慢性期维持治疗主要针对AIDS或器官移植等严重免疫低下患者,因其免疫缺陷而需长期(6~12个月)用药,甚至终生治疗。在维持治疗期间患者若不能耐受氟康唑,可换用伊曲康唑400mg/d,或两性霉素B静脉滴注,每周1~3次,每次1mg/kg。但在指南中也指出,AIDS患者在有效抗病毒治疗后,是否还需维持治疗尚不明确。.

由于国内仍以非AIDS相关性隐球菌脑膜炎为主,所以在治疗上也略有不同之处。氟胞嘧啶应用剂量为100mg・kg_1・d-1左右,与国外基本一致,两性霉素B常用剂量则为O.5~O.7mg-kg-1・d~。具体用法:初始3d的剂量分别

作者单位:200040上海,复旦大学附属华山医院感染科

・述评・

为1、3和5mg,加入5%葡萄糖液500mL内缓慢静脉滴注6~8h,若无严重不良反应,第4天起剂量可每日增加5mg,直至每日剂量达25~35mg,以后维持该剂量静脉滴注。疗程长短主要根据疗效判断,一般需2~3个月,总剂量2~3g。对少数患者根据临床症状及脑脊液变化,总剂量可超过4g,以达到治愈目的。对于一些难治性隐球菌脑膜炎患者,采用两性霉素B静脉滴注联合鞘内注射治疗较单用疗效好。鞘内注射具体用法:两性霉素B开始时剂量为o.05~o.10mg,加地塞米松2mg。注入时用脑脊液反复稀释,以免因药物刺激而导致下肢瘫痪等严重后果。以后渐增加剂量至单次1mg为高限,鞘内给药一般可隔日或每周2次,累计总量以20mg为宜。

由于近年来AIDS相关性隐球菌脑膜炎在我国有增多趋势,因而在治疗过程中,需要和AIDS抗病毒治疗后发生的隐球菌脑膜炎相关性免疫重建炎症综合征(immunereconstitutioninflamma—torysyndrome,IRIS)相鉴别,IRIS是指AIDS患者在开始高效抗逆转录病毒疗法(HAART)治疗后8周内,迟者甚或半年内,发生类似隐球菌脑膜炎复发或加重的临床表现,如再次出现发热、头痛、颈抵抗等,此时脑脊液压力增高、细胞数也明显增多,但隐球菌培养阴性。这是由于HAART治疗后患者免疫缺陷逐渐得到恢复重建,即CD4淋巴细胞计数逐步回升、HIV病毒载量不断下降,特异性免疫应答开始恢复,由此诱导的炎症反应得到强化而导致IRIS发生,易与隐球菌脑膜炎复发或加重混淆。因此,一方面需要加以鉴别,更主要的是加以预防,国外学者对此总结出AIDS相关性隐球菌脑膜炎患者应在治疗6~8周后再进行HAART治疗,以避免IRIS的发生。此外,一些新型抗真菌药物用于治疗隐球菌脑膜炎,如两性霉素B脂质制剂,早在1997年就进行首个两性霉素

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B脂质单体(AmBisome)治疗AIDS相关性隐球菌脑膜炎的随机对照试验,治疗组15例,接受AmBisome4mg・k91・d1治疗,对照组13例,接受传统两性霉素Bo.7mg・kg.1・d_1治疗,疗程3周,然后改用氟康唑400mg/d治疗7周,两组总体有效率差异无统计学意义,但治疗组2周时脑脊液培养转阴率要显著高于对照组(P—O.01),肾毒性等药物不良反应也显著降低。1999年又有267例AIDS相关性隐球菌脑膜炎患者接受不同剂量AmBisome的临床双盲对照试验,其中,86例接受AmBisome3mg・kg.1・d~、94例接受AnlBisome6mg・kg叫・d~、87例接受传统两性霉素Bo.7mg・kg_1・d_1治疗14~21d,3组总体疗效相似,其中2周时脑脊液培养转阴率差异也无统计学意义,而不良反应包括寒战、高热及肾毒性显著降低,分别为14.0%、21.3%和33.3%(P—O.004,P—o.066)。2000年该药被美国食物药品管理局(FDA)批准应用于AIDS相关性隐球菌脑膜炎治疗。但其费用昂贵,大大制约其在临床使用。因此,目前更多学者倾向于将该类药物应用于不能耐受两性霉素B,或因肾功能不全(血清Cr>221肚m01/L)而不能使用两性霉素B,或两性霉素B治疗失败患者的急性期治疗,其推荐剂量为4~6mg/kg,疗程3周。又如伊曲康唑,由于难以通过血脑屏障,在脑脊液中浓度极低,因此,能否用于包括隐球菌在内的中枢神经系统真菌感染,长期以来备受争议。早在1997年一项AIDS合并隐球菌脑膜炎患者的前瞻性、多中心、随机对照试验显示,接受2周两性霉素B急性期治疗后,继以口服8周伊曲康唑胶囊(400mg/d)疗效与氟康唑(400mg/d)相似。1999年另一项临床试验也显示,接受两性霉素B治疗2周后,应用200mg/d的伊曲康唑胶囊维持治疗12个月,结果仍然有效,但减少复发的效果次于氟康唑。另有临床资料也表明伊曲康唑治疗脑曲霉病有效。但鉴于伊曲康唑胶囊的生物利用度较低,故仅作为二线抗真菌药物。然而其新剂型(口服液和注射液)的生物利用度有显著增高,注射液在2~3d即可达到稳态,口服液每日400mg也可达到稳态,血药浓度均显著高于口服胶囊。而且,在治疗方案上又可采用序贯治疗,具有较好的依从性。尽管目前尚未见国外文献报道伊曲康唑新剂型在隐球菌脑膜炎治疗的作用,但我们新近尝试在使用两性霉素B、氟胞嘧啶基础上,联合伊曲康唑注射液、口服液序贯治疗危重或难治性隐球菌脑膜炎患者,获得较好疗效,故该药值得临床更进一步的探索。其他如伏立康唑在体外对隐球菌有较好的抗菌活性,也能较好地透过血脑屏障,此外,有临床研究表明该药对中枢神经系统曲霉感染有较好的疗效,故而在隐球菌脑膜炎治疗方面也有尝试。一项评估伏立康唑疗效、安全性以及耐受性的临床研究中,273例患者因难治或不能耐受其他抗真菌药物而接受伏立康唑治疗,其中有18例为AIDS相关性隐球菌脑膜炎患者,虽然临床有效率仅为39%(7/18),但其余11例患者中有10例经治疗后病情稳定,随访3个月生存率达90%以上。所以,该药对隐球菌脑膜炎的作用目前尚难下定论。而泊沙康唑也是第二代三唑类口服药物,已在国外批准上市,为脂溶性药物,在脑内能达到较高的药物浓度,也能较好透过血脑屏障。在新近一项国际间多中心的泊沙康唑治疗中枢神经系统感染的临床开放试验中,29例隐球菌脑膜炎患者接受泊沙康唑悬液800mg/d口服治疗,绝大多数患者为传统两性霉素B及其脂质制剂、氟康唑治疗失败者,有效率为48%(14/29)。故该药可能较适合于隐球菌脑膜炎的巩固期或维持期治疗。

虽然,近年来对隐球菌脑膜炎治疗有了较为深入的认识,但就其治疗疗程长、不良反应多、病死率高等特点,迄今仍然给我们带来很大的挑战。

(收稿日期:2007一03一02)

(本文编辑:李欣)

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