重视隐球菌脑膜炎的治疗

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重视隐球菌脑膜炎的治疗翁心华朱利平

近年来，隐球菌脑膜炎的患病率呈上升趋势，已引起国内外同行的高度关注。本期刊登的几篇文章对隐球菌脑膜炎的临床特点进行了充分阐述，需要说明的是在治疗方面国内同行基本上已达成共识。目前治疗的主要参考标准是２０００年美国真菌治疗协作组制定的隐球菌病诊治指南，其中隐球菌脑膜炎治疗共分为三个阶段，①急性期（诱导期）：首选两性霉素ＢＯ．７～１．０ｍｇ・ｋｇ－１・ｄ＿１联合氟胞嘧啶１００ｍｇ・ｋｇ＿１・ｄ＿１治疗２周；

②巩固期：改用氟康唑４００ｍｇ／ｄ巩固治疗１０周以上；③慢性期（维持治疗期）：氟康唑２００～４００ｍｇ／ｄ，长期维持治疗。急性期、巩固期的次选方案包括：两性霉素ＢＯ．７～１．Ｏｍｇ・ｋｇ－１・ｄ叫联合氟胞嘧啶１００ｍｇ・ｋｇ－１・ｄ叫治疗６～１０周，或单用两性霉素Ｂ０．７～１。Ｏｍｇ・ｋｇ＿１・ｄ１治疗６～１０周，或两性霉素Ｂ脂质体３～６ｍｇ・ｋｇ叫・ｄ＿１治疗６～１０周。ＡＩＤＳ患者也可单用氟康唑４００～８００ｍｇ／ｄ治疗１０～１２周，或伊曲康唑４００ｍｇ／ｄ治疗１０～１２周，或氟康唑４００～８００ｍｇ／ｄ联合氟胞嘧啶１００～１５０ｍｇ・ｋｇ－１・ｄ－１治疗６周。慢性期维持治疗主要针对ＡＩＤＳ或器官移植等严重免疫低下患者，因其免疫缺陷而需长期（６～１２个月）用药，甚至终生治疗。在维持治疗期间患者若不能耐受氟康唑，可换用伊曲康唑４００ｍｇ／ｄ，或两性霉素Ｂ静脉滴注，每周１～３次，每次１ｍｇ／ｋｇ。但在指南中也指出，ＡＩＤＳ患者在有效抗病毒治疗后，是否还需维持治疗尚不明确。．

由于国内仍以非ＡＩＤＳ相关性隐球菌脑膜炎为主，所以在治疗上也略有不同之处。氟胞嘧啶应用剂量为１００ｍｇ・ｋｇ＿１・ｄ－１左右，与国外基本一致，两性霉素Ｂ常用剂量则为Ｏ．５～Ｏ．７ｍｇ－ｋｇ－１・ｄ～。具体用法：初始３ｄ的剂量分别

作者单位：２０００４０上海，复旦大学附属华山医院感染科

・述评・

为１、３和５ｍｇ，加入５％葡萄糖液５００ｍＬ内缓慢静脉滴注６～８ｈ，若无严重不良反应，第４天起剂量可每日增加５ｍｇ，直至每日剂量达２５～３５ｍｇ，以后维持该剂量静脉滴注。疗程长短主要根据疗效判断，一般需２～３个月，总剂量２～３ｇ。对少数患者根据临床症状及脑脊液变化，总剂量可超过４ｇ，以达到治愈目的。对于一些难治性隐球菌脑膜炎患者，采用两性霉素Ｂ静脉滴注联合鞘内注射治疗较单用疗效好。鞘内注射具体用法：两性霉素Ｂ开始时剂量为ｏ．０５～ｏ．１０ｍｇ，加地塞米松２ｍｇ。注入时用脑脊液反复稀释，以免因药物刺激而导致下肢瘫痪等严重后果。以后渐增加剂量至单次１ｍｇ为高限，鞘内给药一般可隔日或每周２次，累计总量以２０ｍｇ为宜。

由于近年来ＡＩＤＳ相关性隐球菌脑膜炎在我国有增多趋势，因而在治疗过程中，需要和ＡＩＤＳ抗病毒治疗后发生的隐球菌脑膜炎相关性免疫重建炎症综合征（ｉｍｍｕｎｅｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎｉｎｆｌａｍｍａ—ｔｏｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＩＲＩＳ）相鉴别，ＩＲＩＳ是指ＡＩＤＳ患者在开始高效抗逆转录病毒疗法（ＨＡＡＲＴ）治疗后８周内，迟者甚或半年内，发生类似隐球菌脑膜炎复发或加重的临床表现，如再次出现发热、头痛、颈抵抗等，此时脑脊液压力增高、细胞数也明显增多，但隐球菌培养阴性。这是由于ＨＡＡＲＴ治疗后患者免疫缺陷逐渐得到恢复重建，即ＣＤ４淋巴细胞计数逐步回升、ＨＩＶ病毒载量不断下降，特异性免疫应答开始恢复，由此诱导的炎症反应得到强化而导致ＩＲＩＳ发生，易与隐球菌脑膜炎复发或加重混淆。因此，一方面需要加以鉴别，更主要的是加以预防，国外学者对此总结出ＡＩＤＳ相关性隐球菌脑膜炎患者应在治疗６～８周后再进行ＨＡＡＲＴ治疗，以避免ＩＲＩＳ的发生。此外，一些新型抗真菌药物用于治疗隐球菌脑膜炎，如两性霉素Ｂ脂质制剂，早在１９９７年就进行首个两性霉素

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Ｂ脂质单体（ＡｍＢｉｓｏｍｅ）治疗ＡＩＤＳ相关性隐球菌脑膜炎的随机对照试验，治疗组１５例，接受ＡｍＢｉｓｏｍｅ４ｍｇ・ｋ９１・ｄ１治疗，对照组１３例，接受传统两性霉素Ｂｏ．７ｍｇ・ｋｇ．１・ｄ＿１治疗，疗程３周，然后改用氟康唑４００ｍｇ／ｄ治疗７周，两组总体有效率差异无统计学意义，但治疗组２周时脑脊液培养转阴率要显著高于对照组（Ｐ—Ｏ．０１），肾毒性等药物不良反应也显著降低。１９９９年又有２６７例ＡＩＤＳ相关性隐球菌脑膜炎患者接受不同剂量ＡｍＢｉｓｏｍｅ的临床双盲对照试验，其中，８６例接受ＡｍＢｉｓｏｍｅ３ｍｇ・ｋｇ．１・ｄ～、９４例接受ＡｎｌＢｉｓｏｍｅ６ｍｇ・ｋｇ叫・ｄ～、８７例接受传统两性霉素Ｂｏ．７ｍｇ・ｋｇ＿１・ｄ＿１治疗１４～２１ｄ，３组总体疗效相似，其中２周时脑脊液培养转阴率差异也无统计学意义，而不良反应包括寒战、高热及肾毒性显著降低，分别为１４．０％、２１．３％和３３．３％（Ｐ—Ｏ．００４，Ｐ—ｏ．０６６）。２０００年该药被美国食物药品管理局（ＦＤＡ）批准应用于ＡＩＤＳ相关性隐球菌脑膜炎治疗。但其费用昂贵，大大制约其在临床使用。因此，目前更多学者倾向于将该类药物应用于不能耐受两性霉素Ｂ，或因肾功能不全（血清Ｃｒ＞２２１肚ｍ０１／Ｌ）而不能使用两性霉素Ｂ，或两性霉素Ｂ治疗失败患者的急性期治疗，其推荐剂量为４～６ｍｇ／ｋｇ，疗程３周。又如伊曲康唑，由于难以通过血脑屏障，在脑脊液中浓度极低，因此，能否用于包括隐球菌在内的中枢神经系统真菌感染，长期以来备受争议。早在１９９７年一项ＡＩＤＳ合并隐球菌脑膜炎患者的前瞻性、多中心、随机对照试验显示，接受２周两性霉素Ｂ急性期治疗后，继以口服８周伊曲康唑胶囊（４００ｍｇ／ｄ）疗效与氟康唑（４００ｍｇ／ｄ）相似。１９９９年另一项临床试验也显示，接受两性霉素Ｂ治疗２周后，应用２００ｍｇ／ｄ的伊曲康唑胶囊维持治疗１２个月，结果仍然有效，但减少复发的效果次于氟康唑。另有临床资料也表明伊曲康唑治疗脑曲霉病有效。但鉴于伊曲康唑胶囊的生物利用度较低，故仅作为二线抗真菌药物。然而其新剂型（口服液和注射液）的生物利用度有显著增高，注射液在２～３ｄ即可达到稳态，口服液每日４００ｍｇ也可达到稳态，血药浓度均显著高于口服胶囊。而且，在治疗方案上又可采用序贯治疗，具有较好的依从性。尽管目前尚未见国外文献报道伊曲康唑新剂型在隐球菌脑膜炎治疗的作用，但我们新近尝试在使用两性霉素Ｂ、氟胞嘧啶基础上，联合伊曲康唑注射液、口服液序贯治疗危重或难治性隐球菌脑膜炎患者，获得较好疗效，故该药值得临床更进一步的探索。其他如伏立康唑在体外对隐球菌有较好的抗菌活性，也能较好地透过血脑屏障，此外，有临床研究表明该药对中枢神经系统曲霉感染有较好的疗效，故而在隐球菌脑膜炎治疗方面也有尝试。一项评估伏立康唑疗效、安全性以及耐受性的临床研究中，２７３例患者因难治或不能耐受其他抗真菌药物而接受伏立康唑治疗，其中有１８例为ＡＩＤＳ相关性隐球菌脑膜炎患者，虽然临床有效率仅为３９％（７／１８），但其余１１例患者中有１０例经治疗后病情稳定，随访３个月生存率达９０％以上。所以，该药对隐球菌脑膜炎的作用目前尚难下定论。而泊沙康唑也是第二代三唑类口服药物，已在国外批准上市，为脂溶性药物，在脑内能达到较高的药物浓度，也能较好透过血脑屏障。在新近一项国际间多中心的泊沙康唑治疗中枢神经系统感染的临床开放试验中，２９例隐球菌脑膜炎患者接受泊沙康唑悬液８００ｍｇ／ｄ口服治疗，绝大多数患者为传统两性霉素Ｂ及其脂质制剂、氟康唑治疗失败者，有效率为４８％（１４／２９）。故该药可能较适合于隐球菌脑膜炎的巩固期或维持期治疗。

虽然，近年来对隐球菌脑膜炎治疗有了较为深入的认识，但就其治疗疗程长、不良反应多、病死率高等特点，迄今仍然给我们带来很大的挑战。

（收稿日期：２００７一０３一０２）

（本文编辑：李欣）

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