药物对肝脏的毒性作用
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（六）肿瘤 ➢ 有害因素： 亚硝酸盐、合成抗氧化剂、药酶诱导
剂如苯巴比妥等
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肝损伤的有关机制
➢ 药物对肝细胞内细胞器的主要靶点： （1）线粒体 （2）质膜：质膜起泡；如对乙酰氨基酚 （3）内质网：如对乙酰氨基酚 （4）细胞核：如黄曲霉素B、半乳糖胺 （5）溶酶体
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图5-4 肝血窦细胞简图
二、肝损伤类型
肝损伤类型
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表5-2 药物引起肝损伤的类型
典型药物或毒物
肝细胞死亡
脂肪肝 胆汁淤积 胆道损伤 肝硬化
血管损伤 肿瘤
对乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、 乙醇 四氯化碳、乙醇、丙戊酸钠
氯丙嗪、环孢素A、乙醇
一、肝脏损伤的生理学 与形态学基础
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（一）肝脏的血液循环
营养物质
门静脉
小叶间静脉
血窦 肝动脉 O2 小叶间动脉
肝静脉 下腔静脉
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（二）肝脏的功能 1）消化与吸收功能 2）代谢功能 3）清除功能 4）解毒与排泄功能
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肝管
总肝管
总胆管
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（四）肝脏的组织结构 肝小叶三区（图5-3）
小叶中心区：毒性化学物的主要靶位 带中区 门周区 肝腺泡三带（图5-3） 1带：与血液入口相邻（≈门周区） 2带 3带：与中央静脉相邻（≈小叶中心区）
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图5-1 肝小叶模式图
泌障碍 ➢ 药物： 如氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨苄
西林、巴比妥类、卡马西平等
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（四）血管损伤 • 肝静脉闭塞病变：双苄基异喹啉类
生物碱、达卡巴嗪、口服避孕药
• 肝紫癜：同化激素
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（五）肝硬化 ➢ 概念: 慢性肝损伤晚期，纤维组织逐渐增多，
肝脏微循环变形引起细胞缺氧并重 建，最终肝脏结构由纤维组织壁包 绕互连成为重建肝细胞结节。
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➢ 有害因素： 长期饮酒；含砷的药物和甲氨蝶呤；
甲基多巴、呋喃妥因、异烟肼、双 氯芬酸（慢性活动性肝炎，如不及 时停药，也可导致肝硬化）
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黄疸、高血氨肝昏迷 男性第二性征丧失 药物代谢减低
胆汁酸依赖性食物脂质和维 生素摄取 胆红素与胆固醇 金属如铜、锰 外源化学物
脂肪泻、营养不良、维 生素缺乏 黄疸、高胆固醇血症 金属诱发的神经毒性 药物清除迟缓
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（三）胆汁形成
肝细胞 胆小管 Hering管 小叶间胆管
1）灶状
2）带状 1带
少
3带（小叶中心区） 多
对乙酰氨基酚特异性地损伤3带肝细胞
3）全腺泡状（全小叶状）
Baidu Nhomakorabea
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（二）脂肪肝（fatty liver） ➢ 概念
脂质积聚含量超过总重量5％的肝脏 ➢ 特点 肝急性中毒的常见反应； 可逆； 不引起肝细胞坏死
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➢ 磷脂变性 如胺碘酮、对氯苯丁胺等
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（三）胆汁淤积（cholestasis） ➢ 概念： 胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质分
泌障碍。 ➢ 生化特征： 某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合
物（尤其是胆盐和胆红素）的血清 含量升高。
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➢ 原因： 胆管系统完整性受损；胆汁形成与分
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2）肝细胞蛋白质水平沿腺泡分带呈 异质性分布。
1带谷胱甘肽含量高，该区主要作用 是脂肪酸氧化、糖原异生以及胆汁 分泌；
3带细胞色素P450蛋白含量高，该区 具有很强的脱氧化作用，是肝中毒 的主要靶位。
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肝内细胞 肝细胞：毒性化学物的主要靶点 内皮细胞 库普弗细胞（Kupffer cell） Ito细胞（星形细胞）
➢ 肝细胞死亡可能的生化机制：
（1）脂质过氧化： 如乙醇、四氯化碳、可卡因
（2）不可逆地与大分子结合： 如对乙酰氨基酚、可卡因
表5-1 肝脏的主要功能及功能障碍的后果
肝功能种类 营养稳态
颗粒滤过 蛋白质合成
生物转化与 解毒
胆汁形成与 排泄
例子
功能损害的后果
葡萄糖合成与储存 胆固醇摄取
低血糖、意识模糊 高胆固醇血症
肠道细菌产物，如内毒素 内毒素血症
凝血因子 白蛋白 转运蛋白
出血 低蛋白血症、腹水 脂肪肝
胆红素和氨 类固醇激素 外源性化学物
功能细胞的正常生理过程。 ✓ 形态学标志（与“坏死细胞”区
别）： 细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持
完整、形成凋亡小体及无炎症反应。
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坏死 ✓ 形态学标志： 细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及炎
症细胞迁入。 ✓ 血清酶的测定
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✓ 坏死模式：
阿莫西林、二苯氨基甲烷
乙醇、双苄基异喹啉类生物碱、 维生素A 双苄基异喹啉类生物碱
雄激素、黄曲霉素
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（一）肝细胞死亡 （hepatocellular death）
➢ 死亡模式 1）凋亡（apoptosis） 2）坏死
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凋亡 ✓ 概念： 机体用于清除不再需要或不再有正常
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图5-2 肝小叶微细结构
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肝腺泡 三带
1 2 3
门周区 带中区
小叶中心区
门管区
中央静脉
肝小叶 三区
图5-3 肝小叶和肝腺泡简图
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腺泡分带现象
1）肝细胞各组分水平沿腺泡分带呈 浓度梯度分布
肝细胞中氧浓度：1带>2带>3带； 胆盐浓度： 1带>2带>3带
➢ 分类 大泡脂肪变性：如乙醇等 微泡脂肪变性：如四环素、 丙戊酸钠等
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➢ 脂肪变性原因 1）脂蛋白合成抑制 2）甘油三酯与脂蛋白结合降低 3）极低密度脂蛋白转运受干扰 4）脂质氧化损害 5）脂肪酸合成增加，如乙醇
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➢ 脂肪变性部位 与药物引起坏死相似
剂如苯巴比妥等
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肝损伤的有关机制
➢ 药物对肝细胞内细胞器的主要靶点： （1）线粒体 （2）质膜：质膜起泡；如对乙酰氨基酚 （3）内质网：如对乙酰氨基酚 （4）细胞核：如黄曲霉素B、半乳糖胺 （5）溶酶体
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图5-4 肝血窦细胞简图
二、肝损伤类型
肝损伤类型
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表5-2 药物引起肝损伤的类型
典型药物或毒物
肝细胞死亡
脂肪肝 胆汁淤积 胆道损伤 肝硬化
血管损伤 肿瘤
对乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、 乙醇 四氯化碳、乙醇、丙戊酸钠
氯丙嗪、环孢素A、乙醇
一、肝脏损伤的生理学 与形态学基础
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（一）肝脏的血液循环
营养物质
门静脉
小叶间静脉
血窦 肝动脉 O2 小叶间动脉
肝静脉 下腔静脉
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（二）肝脏的功能 1）消化与吸收功能 2）代谢功能 3）清除功能 4）解毒与排泄功能
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肝管
总肝管
总胆管
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（四）肝脏的组织结构 肝小叶三区（图5-3）
小叶中心区：毒性化学物的主要靶位 带中区 门周区 肝腺泡三带（图5-3） 1带：与血液入口相邻（≈门周区） 2带 3带：与中央静脉相邻（≈小叶中心区）
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图5-1 肝小叶模式图
泌障碍 ➢ 药物： 如氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨苄
西林、巴比妥类、卡马西平等
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（四）血管损伤 • 肝静脉闭塞病变：双苄基异喹啉类
生物碱、达卡巴嗪、口服避孕药
• 肝紫癜：同化激素
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
（五）肝硬化 ➢ 概念: 慢性肝损伤晚期，纤维组织逐渐增多，
肝脏微循环变形引起细胞缺氧并重 建，最终肝脏结构由纤维组织壁包 绕互连成为重建肝细胞结节。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
➢ 有害因素： 长期饮酒；含砷的药物和甲氨蝶呤；
甲基多巴、呋喃妥因、异烟肼、双 氯芬酸（慢性活动性肝炎，如不及 时停药，也可导致肝硬化）
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
黄疸、高血氨肝昏迷 男性第二性征丧失 药物代谢减低
胆汁酸依赖性食物脂质和维 生素摄取 胆红素与胆固醇 金属如铜、锰 外源化学物
脂肪泻、营养不良、维 生素缺乏 黄疸、高胆固醇血症 金属诱发的神经毒性 药物清除迟缓
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（三）胆汁形成
肝细胞 胆小管 Hering管 小叶间胆管
1）灶状
2）带状 1带
少
3带（小叶中心区） 多
对乙酰氨基酚特异性地损伤3带肝细胞
3）全腺泡状（全小叶状）
Baidu Nhomakorabea
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
（二）脂肪肝（fatty liver） ➢ 概念
脂质积聚含量超过总重量5％的肝脏 ➢ 特点 肝急性中毒的常见反应； 可逆； 不引起肝细胞坏死
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
➢ 磷脂变性 如胺碘酮、对氯苯丁胺等
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
（三）胆汁淤积（cholestasis） ➢ 概念： 胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质分
泌障碍。 ➢ 生化特征： 某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合
物（尤其是胆盐和胆红素）的血清 含量升高。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
➢ 原因： 胆管系统完整性受损；胆汁形成与分
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
2）肝细胞蛋白质水平沿腺泡分带呈 异质性分布。
1带谷胱甘肽含量高，该区主要作用 是脂肪酸氧化、糖原异生以及胆汁 分泌；
3带细胞色素P450蛋白含量高，该区 具有很强的脱氧化作用，是肝中毒 的主要靶位。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
肝内细胞 肝细胞：毒性化学物的主要靶点 内皮细胞 库普弗细胞（Kupffer cell） Ito细胞（星形细胞）
➢ 肝细胞死亡可能的生化机制：
（1）脂质过氧化： 如乙醇、四氯化碳、可卡因
（2）不可逆地与大分子结合： 如对乙酰氨基酚、可卡因
表5-1 肝脏的主要功能及功能障碍的后果
肝功能种类 营养稳态
颗粒滤过 蛋白质合成
生物转化与 解毒
胆汁形成与 排泄
例子
功能损害的后果
葡萄糖合成与储存 胆固醇摄取
低血糖、意识模糊 高胆固醇血症
肠道细菌产物，如内毒素 内毒素血症
凝血因子 白蛋白 转运蛋白
出血 低蛋白血症、腹水 脂肪肝
胆红素和氨 类固醇激素 外源性化学物
功能细胞的正常生理过程。 ✓ 形态学标志（与“坏死细胞”区
别）： 细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持
完整、形成凋亡小体及无炎症反应。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
坏死 ✓ 形态学标志： 细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及炎
症细胞迁入。 ✓ 血清酶的测定
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✓ 坏死模式：
阿莫西林、二苯氨基甲烷
乙醇、双苄基异喹啉类生物碱、 维生素A 双苄基异喹啉类生物碱
雄激素、黄曲霉素
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（一）肝细胞死亡 （hepatocellular death）
➢ 死亡模式 1）凋亡（apoptosis） 2）坏死
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凋亡 ✓ 概念： 机体用于清除不再需要或不再有正常
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
图5-2 肝小叶微细结构
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
肝腺泡 三带
1 2 3
门周区 带中区
小叶中心区
门管区
中央静脉
肝小叶 三区
图5-3 肝小叶和肝腺泡简图
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腺泡分带现象
1）肝细胞各组分水平沿腺泡分带呈 浓度梯度分布
肝细胞中氧浓度：1带>2带>3带； 胆盐浓度： 1带>2带>3带
➢ 分类 大泡脂肪变性：如乙醇等 微泡脂肪变性：如四环素、 丙戊酸钠等
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➢ 脂肪变性原因 1）脂蛋白合成抑制 2）甘油三酯与脂蛋白结合降低 3）极低密度脂蛋白转运受干扰 4）脂质氧化损害 5）脂肪酸合成增加，如乙醇
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
➢ 脂肪变性部位 与药物引起坏死相似