治疗心律失常的药物的研究进展

治疗心律失常的药物的研究进展

摘要：目的：探讨治疗心律失常药物的研究进展。方法：以时间为线索，分析总结国内，国外，中医，西医在抗心律失常药物研制与应用方面的发展情况。结果：世界心律失常发病率极高，研制疗效好，副作用低的抗心律失常药物迫在眉睫。值得庆幸的是，多年来，抗心律失常药物，不论是西药还收中药的研发与炮制都在不断的发展与完善。结论：在抗心律失常药物在国际中的不断发展与完善中，在国内由于我国的国情决定了任何政策都必须考虑到巨大的人口和经济发展情况；抗心律失常药物的研制十分艰难，资金消耗巨大，我国这方面的基础又很薄弱，所以估计我国近年拿出具有自主知识产权且为国际学术界和药品管理当局接受的新药前景不甚乐观。

关键词：心律失常；中药；西药；研究；发展

正文：正常心律起源于窦房结，频率每分钟60~90次（成人），比较规则，冲动传导时间也恒定。心律失常是指心律起源部位和心律频率，节律及冲动传导等任何一项或多项异常。心律失常是临床心血管病中最常见的病症，不仅见于器质性心脏病，也见于许多其他疾病的患者以及少数正常健康人。轻度心律失常，尤其是发生在无器质性心脏病的患者，不会造成严重的血流动力学障碍，多属良性经过，对它不必过度处理。相反，不少心脏病，尤其是冠心病可因恶性心律失常导致猝死，或者造成严重血流动力学障碍，心力衰竭，休克的发生。据统计，仅英国每年恶性心律失常的猝死者达40万人次。因此，正确认识心律失常，迅速作出诊断和及时的治疗，直接关系到病人的生命安危。对于心律失常产生的原因，研究学者发现越来越多的临床心律失常综合征与心脏离子通道基因遗传明确相关。【5】心律失常在中医学中，属于“心悸病”的范畴。心悸病，最早见于《黄帝内经》对本病基本特征的记述，有“心下股”，“心中潺潺大动”以及脉“参五不调”的形象描述。同时还认识到“病本于心”，其发病不仅与心，肝，胆，胃，肾等脏腑的气血阴阳逆乱有直接关系，还和天时不正，感受六淫病邪及五志过激有直接关系。《内经》只言“惊”，以“悸”称者，始自仲景，其在《伤寒论》，》金匮要略》中称心悸为，心动悸，心下悸，心中悸，惊悸等不同名称。心悸以阵发性反复发作，或持续性发作为特点，病人自觉心中急剧跳动，或缓慢跳动，心慌喘促难卧的等症状。心律失常的病人多以惊悸，怔仲，惊恐不安为主述，故在中医方面心律失常可以按照“心悸病”的病因病机进行辨证治疗。

抗心律失常药物的早起发展

在抗心律失常药物的作用方面通常有两点目的，一方面是减轻心律失常可能产生的症状，如心悸以及由于持续心律失常造成的心肌缺血，心衰或栓衰症等。另一方面则是降低猝死率，总死亡率，延长患者的寿命。【1】

现有的抗心律失常药物主要根据是否阻滞Na+，K+或Ca2+通道的活性及是否阻滞β肾上腺能受体予以分类的。常用者为Vaughan Williams 分类法，但这一方法是建立在人为药物浓度对正常心脏组织的电生理效应的基础上的，有一定局限性。实际上这类药物的作用非常复杂，还受组织类型，动物种属，急慢性损伤的程度，心率，膜电位及细胞外环境的粒子构成等影响。很多药物还有其他方面直接或间接作用，如对血液动力学，心肌代谢及自律神将传导等的作用。有些药物生成的活性代谢产物，可产生与母体药物不同的作用。同类药物不一定具有相同的作用，如溴苄胺，索塔罗而和乙胺碘呋酮之间区别很多而不同类药物如IA 与IC类药物却可有类似作用，互相重叠。【18】在健康心肌纤维离体试验中所获结果通常反映的是抗心律失常药物的特征。

Vaughan Williams 分类尽管有局限性，但是由于其已经广为了解，成为学术交流的便捷

手段，因此依旧广为引用。根据此分类方法，抗心律失常药物分为四类：

Ⅰ类药物主要作用为阻滞钠通道；Ⅱ类药物为β受体阻滞剂；Ⅲ类药物主要作用为延长心脏复极期；Ⅳ类梼杌为钙通道阻滞剂。

临床上应用最早的抗心律失常药可能是Ia类药物奎尼丁，1918年开始用于临床，以后相继有其他I类药物问世，Ib类药物乙吗噻嗪，Ic类药物问世较晚，在80年代前后用于临床。目前，I类药物包括Ia，Ib，和Ic类，已有数十种之多。Ⅱ类药物60年代开始合成，Ⅲ类药物，Ⅳ类药物大体在70年代应用于临床。长期以来I类抗心律失常药物在心律失常方面扮演了重要的角色。

80年代以来，随之医学工程，实验技术的发展，在心律失常的发病原理，抗心律失常药物的作用机制方面有了许多新的认识和新的概念。如膜片钳技术的进步和应用，使建立在药物对正常心肌电生理效应为基础的传统的抗心律失常药物分类受到挑战，提出了抗心律失常药物的调节受体学说，认为药物通过结合离子通道受体而发生作用，并受通道状态或典韦的调节，从而阐明了抗心律失常药物治疗中过去难以解释的问题，也为抗心律失常药物在临床上的合理选择和应用，提供了理论依据。尽管心律失常的介入性治疗有了长足的进步，但广大病人仍然要以药物治疗为主，而且大系列随机临床试验方法的引入，药物检测技术，电生理试验方法的开展和完善，新的抗心律失常药物的不断问世，使心律失常的药物治疗仍然成为临床的主要和基本治疗措施。

抗心律失常药物的联合应用

在临床上，常常将抗心律失常的药物进行联合应用。联合用药，通常情况下需满足以下三个基本条件:1联合应用两种或两种以上药物,应比用单独一种更加能够防止，室颤，猝死;2联合用药应比单一用药有更高的致心律失常作用;3能够利用每种单药的较小剂量维持疗效,避免中毒。而其中前两点是最重要的。临床报道较多的是I类药间的联合应用。首先，duff 报道了，奎尼丁和美西律合用，证明了两者合用可延长心室不应期及延长刺激传导到左室运动障碍区的时间,并认为这两种药合用的电生理作用可能是开创了治疗心律失常的里程碑。紧接着，Patt报道奎尼丁和美西律或妥卡尼合用，多数病人可以减少用药剂量,减轻副作用,增加长期服药的耐受性。后来Kim等报道美西律和丙吡胺合用疗效为62%,比单用药效果好,且合用后每个药剂量减少,副作用减少,耐受性增强,再被诱发的室速频率较原来的明显减慢。【2】

在动态心电图监测抗心律失常药物中的作用时【15】，发现应用胺碘酮和异丙肾上腺素抗心律失常作用治疗总有效率达81.125%。胺碘酮具有轻度非竞争性的A-肾上腺素受体阻滞剂及B-肾上腺素受体阻滞剂,属I类抗心律失常药离子内流,减慢传导速度,而消除心律失常,还可通过降低外周阻力,减慢心率以致减少摄氧量而缓解心绞痛发作。【6】2类和3类合用,近来也有报道。Brodsky报道类药合Ⅱ用美托洛尔(Metoprolol),治疗用单一药物无效的19例室速患者,84%很难或不能被诱发,其中42%室速不再被诱发,而且合用后使有效不应期明显延长(259ms至305ms)。Friehling报道Ⅰ类药(普鲁卡因胺、奎尼丁、普罗帕酮、丙吡胺)合用普萘洛尔,室速诱发率减少30%,且45.15%诱发的室速频率较前明显减慢。Capacci报道妥卡尼和美托洛尔合用治疗室早,单用疗效分别为37.15%、20%,合用为75%,疗效增加明显。

对顽固心律失常,尤其是室性心律失常,合理应用两种或多种抗心律失常药能进一步提高疗效,控制或减轻病情,提高患者对药物的耐受性,其短期疗效已得到了众多肯定。这在对医

疗条件不发达地区或经济困难患者可能更有实际意义。CAST研究结果也提示,由于缺乏对心律失常发病机制的深刻认识,在合用抗心律失常药物时,应与单用抗心律失常药一样,对患者进行严密的临床观察或监测。对其早期致心律失常作用、心肌抑制程度监测估计,对其应用利弊进行权衡,做到安全、有效、耐受性好,不增加心性猝死率。需强调的是病因治疗、选择有效单药、有效的最低剂量为治疗心律失常的基本原则。联合用药仅是治疗难治性心律失常