脑卒中

作用独特 机理明确
受体类型：高亲和力（TrkA）和低亲和力 （p75NTR）两种受体
高亲和力受体为NGF的功能性受体 受体存在于胞体膜上和神经末梢上
NTR
p75
胞体
末梢 NGF与受体相互作用模式图
NGF作用机制
TRKA
NGF TRKA
胞 体 膜
跨 膜 信 号 转 导
Ras
P
Trio
NGF与膜受体结合 受体自身磷酸化而活化
– 出血性卒中(Hemorrhagic Stroke)：包括脑 出血和蛛网膜下腔出血。
我国是全球卒中的第一大国
我国每年新发脑卒中23/060/2万02人0 ，70-80%
的患者因残疾不能独立生活
卒中死亡人数165万人 Stroke. 2006;37:63-68. World Health Organization. Atlas of Heart Disease and Stroke.
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脑出血的分期治疗
急性期（1～1.5个月）
1、血肿小且无明显颅内压增高的，基本上是 内科的基础治疗 ；
2、伴发脑水肿、颅内高压症的病人，则需积 极而合理的脱水疗法 ；
3、对血肿大、中线结构移位明显者，大多须
及时手术
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脑出血的分期治疗
恢复期（1.5或2～6个月） 1、此期除了原有的内科治疗外，重点应在改
流行现状与发展趋势
• 高发病率 • 高致残率 • 高复发率 • 高费用
威胁人类生命、 健康和生活质 量的卒中已肆 虐全球
首次卒中后6个月 是卒中复发危险性
最高的阶段
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卒中的处理原则
Ⅰ.院前处理：尽量减少时间延误
Ⅱ.急诊室诊断与治疗：尽快做CT， 溶栓的准备
Ⅲ.卒中单元 3/6/2020 Ⅳ.急性期诊断与治疗
进化保守 安全性高
人源β-NGF与鼠源β-NGF具有高度同源性 氨基酸序列一致性高达91%
7S NGF立体构象示意图
恩经复成分为2.5s NGF
β亚单位：即2.5SNGF，唯一具有NGF生物活性的 亚单位。
γ亚单位：一种蛋白水解酶，参与NGF前体加工。 α亚单位：起保护性或携载性作用。
善脑血循环和促进营养代谢方面； 2、另一重要的措施是康复治疗 ；
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脑出血的分期治疗
后遗症期（6个月后） 重症患者多遗留有肢体运动、语言等严重的 神经功能缺损，主要是进行以功能锻炼为 主的康复治疗。
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外周注射碘化NGF在伤后不同时段脑组织中的检测
重度脑创伤后脑组织中125 I-NGF在1 h明显升高,在3 h达到高峰,峰值持续 至24 h,在72 h明显下降。 中度脑创伤后125 I-NGF在1 h脑组织 中即能检测到,并缓慢升高,在6 h即 达到高峰,随后下降,至168 h时其剂 量同正常对照组相仿。 重度脑损伤后NGF进入脑内的时间 窗是伤后1 h至168 h,中度脑进入脑 内的时间窗是1 h至72 h。
恩经复通过调控c-fos、Fas、Bcl-2/Bax 、Caspase-3等多种凋亡蛋白等方式， 阻止神经细胞凋亡
脑损伤后恩经复能在20min内把NO合 酶活性降到61%，3h内维持在50%水平
通过调节与钙离子内流有关的蛋白质表 达和功能，稳定细胞内的钙离子，减轻 神经细胞的水肿
作用更直接 效果更全面
死病灶
脑卒中的现状
我国脑卒中病人700多万， 世卫组织数 据显示，我国脑卒中发生率正以每年8.7% 的速度上升，比美国高出一倍。中国脑血 管病的死亡率是心肌梗死的4~6倍，带来的 经济负担却是心肌梗死的10倍。脑卒中给 我国每年带来的社会经济负担达400多亿元 。
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• 脑卒中临床根据病程的时间窗分期可以分 为急性期、恢复期及后遗症期。
卒中的处理原则
一．评估和诊断 二．一般处理 三．特异性处理 四．并发症处3理/6/2020
评估和诊断
• 急性缺血性脑卒中的诊断根据：
– 急性起病； – 局部神经功能缺损，少数全面神经功能缺损 – 症状和体征持续24小时以上（溶栓可参照适应症
选择患者） – 排除非血管性脑部3病/6/变20；20 – 脑CT或MRI排除脑出血和其他病变，有责任梗
厦门北大之路
脑梗死的分期治疗
急性期（第一阶段：发病24小时或48小时内） ①在3～6小时内符合条件者，可溶栓治疗。
②未行或不溶栓者，应依据临床情况，还可酌情选用影响 血压及血容量少、作用缓和的改善血循环的治疗。
③改善脑营养代谢的药物或脑保护剂
④抗脑水肿降低颅内压，3重/6症/20患20者可提早（24h）应用甘 露醇、速尿、甘油果糖、地塞米松等，伴脑疝危象者， 宜手术减压。
脑梗死的分期治疗
• 急性期（第二阶段：3～14天） 主要是抗脑水肿降颅压，改善脑 血循环及营养代谢的治疗生命体征 稳定者，应早期行康复治疗。
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脑梗死的分期治疗
• 急性期（第三阶段:15～30天） 以改善脑血循环及营养代谢为主， 若无颅内高压者可停用脱水剂。余 同第二阶段的方法，可酌情加用中 药、针灸的治疗。
GAB1 P
SOS
P
SNT
P PLCγ
P
PI3K
PIP2 PIP3
DAG
IP3 Ca2+
Raf
P RhoG
P
SHP2
非Ras依赖信号通路
PDK-1
PKCδ
Akt
PKCξ
P MEK1/2
P
Akt信号通路
PKC信号通路
激活胞内信号蛋白
P
P
CDC42
Rac
信号向胞内级联传递
产生生物学效应 信号转导入核
肌动蛋白聚合
卒中
卒中的概述及流行病学
卒中的临床表现及治疗
AD的早期诊断
安理申®,AD治疗的标准用药
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脑卒中--概述
• 脑卒中: 是一组急性脑血管疾病。是指突然发生
的、由脑血管病变引起的局限性脑功能障碍，并 持续时间超过24小时或引起死亡的临床症候群（ WHO)
• 分类：
– 缺血性卒中(Ischemic Stroke): 又称脑梗 死，包括脑血栓3/形6/2成02和0 脑栓塞；
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脑梗死的分期治疗
• 恢复期（2～6个月）： 继续及酌情调整改善脑血循环和脑 保护剂的措施，注意适当选用中药、 针灸等，进行规范化的康复治疗，包 括认知、语言及肢体等功能的康复。 同时防治发病因素，防复发。
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脑梗死的分期治疗
• 后遗症期（6个月以后）：
• 基本上继续恢复期的方案； • 重点在康复； • 针对病因及发病因素的措施； • 防止复发。
参考文献： 神经营养因子与血脑屏障的研究进展（中华神经医学杂志2005，1月 4卷1期） Peptides crossing the blood-brain barrier:some unusual observations（Brain
促进神经元的修复与再生
促进神经元存活
促进轴突定向再生
促进髓鞘生成 恢复神经结构 促进有效连接
导
复合物激活细胞外信号调节激酶ERK5
的
神经突起生
膜
发挥生物学效应
长与分化
内
神经元存活
调控功能蛋白表达
吞
信号传递入核
P ERK5 P
基因表达
P
P
CRE
SRF
Elk1 SRE
c-Myc
及时补充 促进修复
NTF2 NTF3 NGF
恩经复
营养效应的域值
神经损伤
活性的凋亡因子
出生 发育
表型维持
衰老
《分子外科与基因治疗》上海医科大学出版社
鼠神经生长因子有效减少后遗症发生，改善患者肌力、意识障碍和语言功 能等神经症状和体征，提高生活质量
【大面积脑梗死】
信息来源：《中国基层医药》2006，13（1）：163，阎平建、刘建祥等，神经生长 因子治疗大面积脑梗死的临床观察。
恩经复明显改善患者运动功能、提高生活能力
【脑梗死偏瘫】
信息来源：《中国康复医学杂志》2005，20（5）：劳溢权,戴慧寒.神经生长因子在偏瘫患者运动功能 恢复中的应用。
促进神经元存活
恩经复
促进有效连接 恢复感觉、运 动、认知功能
促髓鞘生成
NGF GM1
VB12
外周给药 中枢显效
生理状态下与血管内皮 细胞特殊蛋白质特异性 结合，通过内吞作用透 过血脑屏障
疾病本身和应激状态 可增加NGF通透性
恩经复可以显著改善脑 卒中、脑外伤患者认知 、感觉运动功能
BBB
BBB
源自文库
BBB
全面保护受损神经元
降低氧化损伤 拮抗兴奋性氨基酸毒性 抑制神经细胞凋亡 抵抗NO细胞毒性
稳定细胞内的钙离子水平
恩经复通过增加过氧化氢酶、超氧化 物歧化酶等自由基清除剂的活性，降 低神经元的氧化损伤
恩经复影响细胞膜上离子泵、抑制兴奋 性氨基酸的过度释放以对抗天冬氨酸、 谷氨酸等兴奋性毒性作用，防止神经细 胞坏死
参考文献：
神经生长因子在大鼠脑损伤后血脑屏障的通透性,李兵等 中华神经外科疾病研究杂志. 2008; 7 (3),216-219
NGF促进脑损伤时胆碱能神经元的存活
100
无NGF的情况下， ChAT阳性神
90
经元在第7天下降50%，到14天
ChAT神经元(%)
胆 80 碱 70
下降到20%，并一直延续；
神经突起生长与 分化
P RSK
P
P
P
ERK1/2
神经突起生长 与分化
神经存活
基因表达
调控靶基因表达
P
P
CRE
SRF
Elk1 SRE
c-Myc
NGF作用机制
NNGGFF
TTRRKKAA
TTRRKKAA
神
经
NGF
末
P
P
P
P
梢
受
NGF与轴突末梢受体结合
体
受体内化形成受体配体复合物
介
内体包裹并在轴突内逆行运输
全面促进患者意识障碍好转、语言恢复，提高肌力。
鼠神经生长因子有效促进血肿吸收，改善患者意识、肌力、感觉功 能，提高生活自理能力。
【高血压性脑出血】
98 96
96.15
94
92
90
88.46
88
86
84 总有效率
信息来源：《临床神经病学杂志》2005，18（6）:435 王飞、李世亭等，早期应用神经生长因子治疗 高血压脑出血26例的疗效观察。
• (2)调整血压。 • (3)降低颅内压。 • (4)注意热量补充和水、电解质及酸碱平衡 • (5)防治并发症。
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手术治疗
• (1)缺血性中风：对缺血性中风手术治疗的目的，在于 重新建立缺血部位的血液循环。目前已开展的有颅内 外动脉搭桥术、大网膜颅内移植术、椎动脉减压术、 动脉内膜切除术等。
• (2)出血性中风：轻型脑出血内科保守治疗效果尚好， 故一般采用内科保守治疗;而病情严重、出血迅速、出 血量在60毫升以上者，因预后不好，手术治疗危险性 大，也不适合手术治疗。脑出血的手术适应症是：① 中等量脑出血，经保守治疗病情逐渐加重者;②小脑出 血，保守治疗效果不佳者;③蛛网膜下腔出血，病情稳 定 形后者，，经手脑 术血 治管 疗造可影防检止3查再/6/，出20证血20实。为动脉瘤或脑血管畸
d
损伤后14天、21天给予NGF，
与溶媒组相比，*P＜0.05，**P＜0.0005
持续7天时翻转到50%。
Experimental Neurology 101,303-312 (1988)
恩经复推荐用法
每天1支、肌肉注射 四周1个疗程 可连续多疗程使用 建议早期足疗程使用
恩经复
恩泽生命！ 康复神经！ 创造奇迹！
• 脑卒中的症状
鼠神经生长因子治疗脑卒中 双重保障 全面修复
脑卒中的治疗：
总体应综合治疗，根据具体病情给予相应的治疗方案，如治疗脑出 血患者的重心是去除血肿，减轻脑损伤，最大限度恢复正常的功能。
恩经复 双重保障： ➢急性期：减轻细胞水肿和再灌注损伤、防止神经元的死亡； ➢恢复期：诱导神经纤维生长和突触重建，加速神经功能恢复。
能 60
神 经
50 40 30
元 20
* ** **
损伤后立即给予NGF，到7天时 保持到75%（大部分85-100%） ，并一直延续；
数 10
量0
损伤后7天给予NGF，持续7天
0
7
14
21 28 35 损伤天数
42
49
时翻转到75%；
未用药
立即用药
损伤后第7天用药
损伤后第14天用药 损伤后第21天用药
• 急性期持续约为二周，恢复期时间较长，2 周到-8个月，按照世界卫生组织规定8个月 后则为后遗症期。我国现通用的以一年后 为后遗症期。其中，脑卒中后12小时至2周 为脑卒中亚急性期。
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脑卒中的治疗
• 内科治疗 • 手术治疗
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内科治疗
(1)一般治疗：①安静卧床。②镇静、止痉和 止痛药。③头部降温。