2020多发性骨髓瘤课件

44月 29月
❖ 细胞遗传和分子学特征作为判断预后的决定 性因素的重要性不断得到重视。经荧光原位 杂交或传统的G显带技术检出的染色体异常 与预后的关系如下：
B cell
Ag
plasma cell
免疫球蛋白
Ig类型 分泌型（secreted Ig, sIg）：主要存在于 血液、组织液和外分泌液中，发挥各种免疫 功能，即Ab。 膜 型（membrane Ig, mIg）：是B细胞膜上 的Ag受体BCR
Ig的基本结构
Ig的基本结构： 是 一 个 “ Y” 字 型
❖ 我国多发性骨髓瘤发病率约为1/10万 ❖ 发病年龄大多在50-60岁之间，40岁以下者
较少见 ❖ 男女之比为3∶2 ❖ 在血液系统恶性疾病中约占10％，占所有癌
症的1％左右
病因和发病机制
❖ 尚不明确。 ❖ 早期遗传学异常 染色体易位 核型异常 ❖ 白介素-6 （IL-6） ❖ 骨髓微环境与骨髓瘤细胞相互作用 ❖ NF-kB和Notch信号通路
主要指标：
❖ （1）骨髓中浆细胞明显增多，超过30％。
❖ （2）组织活检证实为多发性骨髓瘤。
❖ （3）单克隆免疫球蛋白（M）蛋白的出现：
M蛋白IgG＞35g/l，IgA＞20g/L，IgM＞
15g/L
IgD＞2g/L,IgE＞2g/L尿中
本周蛋白＞lg/24h。
次来自百度文库指标：
❖ （1）骨髓中浆细胞增多（10～30％）。
❖ 4．IgE型骨髓瘤 仅有数例报道，极为罕见。
❖ 5．轻链型骨髓瘤 约占10％～20％，λ轻链 型居多，溶骨性病变、肾功能不全、高血钙 及淀粉样变的发生率高，预后差。
❖ 6．非分泌型骨髓瘤 约占1％，血清及尿内 不能检出M蛋白，M蛋白仅存在于浆细胞内， 为不分泌型；极少数浆细胞内亦不能测得M 蛋白，为不合成型。此类浆细胞在形态上更 加幼稚，临床上患者相对年轻．骨质破坏更 加突出。
2.血清单克隆免疫球蛋白（M）蛋白的出现：
M蛋白IgG＞35g/l，IgA＞20g/L，IgM＞
15g/L
IgD＞2g/L,IgE＞2g/L尿中
本周蛋白＞lg/24h
3.广泛骨质疏松和（或）溶骨病变
WHO诊断标准
❖ 推荐WHO制定的诊断标准，确定多发性骨髓 瘤的诊断至少需要一个主要指标和一个次要 指标，或者至少包括（1）和（2）的3个次 要指标。
WHO分期
❖ I期：①M 蛋白低：IgG<50 g／L、IgA<30g／L， 尿本周蛋白<4 g／24 h；② 无或孤立性骨损害； ③ Hb、血清钙、非M 蛋白Ig均正常。
❖ Ⅱ期介于I、Ⅲ期之间。
❖ Ⅲ期具有以下≥1项：①M蛋白：IgG>70 g／L， IgA>50 g／L，尿本周蛋白>12 g／L；②进行性多 发性溶骨病变；③Hb<85 g／L；④ 血钙
❖ （2）血清中有单克隆免疫球蛋白，但未达到 以上标准。
❖ （3）溶骨性病变。
❖ （4）正常免疫球蛋白水平降低（<正常50 ％），IgG<6g/L；IgA<1g/L； IgM<0.5g/L。
临床分类
❖ 1．IgG型骨髓瘤 约占MM的半数以上，并 分为IgG1—IgG4亚类。该型易发生感染，但 淀粉样变和高血钙少见。IgG3亚类易导致高 粘滞综合征。
临床表现
❖ 骨髓瘤细胞浸润与破坏引起的临床表现 1.骨骼破坏 骨痛、骨折、孤立性骨髓瘤 2.髓外浸润 淋巴结、肾、神经、口腔及呼吸道 3.浆细胞白血病 多数为IgA型 外周血浆细胞>2×109/L
临床表现
❖ 血浆蛋白异常引起的临床表现 1. 感染 2. 高粘滞血症 3. 出血倾向 4. 淀粉样变性和雷诺现象
❖ >根2据.98肾m功m能o分l／为L。： A 血清肌酐<176.8 umol/l B 血清肌酐>176.8 umol/l
国际分期
分期
标准
平均生存期
I期 血清β2微球蛋白<3.5mg/L 白蛋白≥35g/L
62月
Ⅱ期 血清β2微球蛋白<3.5mg/L 白蛋白<35g/L或 3.5mg/L<
β2MG< 5.5mg/L Ⅲ期 血清β2微球蛋白>5.5mg/L
并可
发现骨髓瘤细胞在血中大量出现
超
过2.0×109/L者，称为浆细胞白血病
❖ 骨髓：
主要为浆细胞系异常增生（至少占有核细胞 数的15%常大于30%），并伴有质的改变。
免疫表型为CD38+ CD56+ CD138+，80% 患者IgH基因重排阳性。
❖ 生化检查
1.M蛋白
蛋白电泳、免疫电泳、免疫球蛋白定量测定 M 蛋白是恶性浆细胞在骨髓内无节制的增殖并产生 的单克隆免疫球蛋白，检出此蛋白是诊断多发性骨 髓瘤重要的实验室据。M 蛋白含量多少常可反应病 情的轻重及疗效坏。
❖ 3、意义未明的单克隆免疫球蛋白血症：除有 M蛋白外并无临床表现，既无骨骼改变，骨 髓中浆细胞增多也不明显。单克隆免疫球蛋 白一般少于10G/L，且经历数年而无变化， 血清β2微球蛋白正常，个别再多年后转化为 骨髓瘤。
❖ 4、反应性单克隆免疫球蛋白增多症：偶见于 慢性肝炎，自身免疫病，淋巴瘤，白血病等。 蛋白尿也偶见于淋巴瘤，白血病和癌肿患者。 这些疾病均无克隆性骨髓瘤细胞增生。
多发性骨髓瘤
multiple myeloma,MM
浆细胞病概述
浆细胞病是指浆细胞或产生免疫球蛋白的B 淋巴细胞过度增殖所引起的一组疾病，血清 或尿中出现过量的单克隆免疫球蛋白或其轻 链或重链片段为其特征。
浆细胞病
包括： 1. 浆细胞瘤 孤立性或多发性骨髓瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞
白血病
2. 原发性巨球蛋白血症
3. 重链病 4.原发性淀粉样变性 5.意义未明的单克隆免疫球蛋白血症 6.反应性单株免疫球蛋白增多症
免疫球蛋白
免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）：具有抗体活性或化 学结构与抗体相似的球蛋白。
抗体（antibody，Ab）：是B细胞接受Ag刺激后增殖分化 为浆细胞所产生的，主要存在于血清等体液中，能与相应 Ag发生特异性结合，显示免疫功能的球蛋白。
❖ 7.尿、肾功能检查 蛋白尿、血尿，肌酐、尿素氮、尿酸升高
❖ 8.凝血酶调节蛋白( TM)
❖ 9. P170 糖蛋白 P170 糖蛋白是肿瘤细胞多药耐药(MDR)
的重要特征。
MM 患者的多药耐药除P170 高表达以外， 还存在其他参与机制，可能与非Pgp 介导的 MDR 有关，具体发生机制有待进一步研究
鉴别诊断
❖ 1、反应性浆细胞增多症：可由慢性炎症、伤 寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等引 起。浆细胞一般不超过15%且无形态异常， 反应性浆细胞的免疫表型为CD38、CD56不 同，基因克隆性重排阴性且不伴有M蛋白。
❖ 2、 巨球蛋白血症：本病系骨髓中淋巴样浆 细胞大量克隆性增生所致，M蛋白为，无骨 质破坏，与型多发性骨髓瘤不同。
❖ 10. Fas检测
sFas 对多发性骨髓瘤的发生发展、疗效观察 以及预后判断具有一定价值，通过调控mFas 和sFas 受体的表达能促进细胞凋亡，有可能 成为一种新的治疗途径
影像学检查
X线照片 CT MRI PET ECT
诊断标准
❖ 国内诊断标准
1.骨髓中浆细胞>15%，并有原浆或幼浆细胞， 或组织活检证实为浆细胞瘤
❖ 3．骨硬化骨髓瘤(POEMS综合征) 以多发性神经病 变(polyneuropathy)、器官肿大(organomegaly内 分泌病变(endocrinopathy)、M蛋白 (monoeloprotein)和皮肤改变(skin changes)为特 征。神经病变为慢性炎症性脱髓鞘，可伴有明显的 运动障碍，脑神经一般不受累，自主神经系统可有 改变。50％有肝肿大，但脾和淋巴结肿大少见。可 见皮肤色素沉着和多毛症，男子乳房发育和睾丸萎 缩及杵状指(趾)。无贫血而血小板增多，骨髓内浆 细胞<5％。诊断尚依据骨硬化病灶活检中有单克隆 浆细胞的存在。
β2 - MG、CRP 异常升高，可预示早期死 亡，但不能预示治疗的反应。β2 - MG主要 与骨髓瘤细胞负荷有关，而CRP 与IL - 6 水 平有关，β2 – MG、CRP 作为MM 病情及预 后因素指标有一定的指导意义
❖ 5.LDH 可反映肿瘤负荷的大小，与病情严重程度相 关。
❖ 6. IL - 6 患者血清IL – 6活性显著升高
❖ 5、骨转移瘤：有骨痛和骨质破坏，但后者往 往伴有成骨过程，骨缺损周围有骨密度增加， 且常伴有血清碱性磷酸酶增高，与骨髓瘤的 凿孔样溶骨性改变不同。骨髓涂片检查如发 现成堆的癌细胞或发现原发病灶，将有助于 鉴别。
❖ 6、多发性骨髓瘤的骨病变还与老年性生长 骨质疏松症、肾小管性酸中毒及甲状腺功能 亢进症相鉴别。
的四肽链结构，由两 条相同的 H 链和两条 相同 L 链经二硫键连 接 而 成 。 Ig 的 基 本 结 构又叫Ig的单体。
免疫球蛋白分子结构
❖ 目前对于免疫球蛋白分子已有了清楚的认识， Ig重链和轻链分别含450-550感个，211-217个氨基 酸残基。可变区由轻链的1/2或重链的1/4组成，高 变区是Ig与抗原特异性结合的部位，恒定区占轻链 1/2和重链3/4，CH1为遗传所在，CH2是补体结合部 位，参与火化补体。CH3与细胞表面的Fc受体结合。
❖ 2．IgA型骨髓瘤 约占MM的25％，并分为 IgA1与IgA2亚类。该型高血钙、高粘滞综合 征和淀粉样变的发生机会较多，易造成肾功 能损害，预后差。
❖ 3．IgD型骨髓瘤 占2％，轻链蛋白尿严重， 肾衰竭、贫血、高钙血症、淀粉样变较常见， 易转变为浆细胞白血病和髓外浆细胞瘤，生 存期短，预后差。
❖ 免疫球蛋白C区的功能： 1、激活补体。 2、与细胞表面Fc受体结合。 3、通过胎盘。
多发性骨髓瘤
❖ 指浆细胞异常增生的恶性肿瘤 ❖ 血清或尿液中出现单克隆免疫球蛋白或其他
成分（M蛋白） ❖ 正常免疫球蛋白受到抑制 ❖ 广泛溶骨病变或骨质疏松 ❖ 尿内出现本周氏蛋白 ❖ 贫血和肾功能损害
发病情况
❖ 2.本周蛋白( BJP) BJ P 检测对轻链的诊断是必不可少的,并
对MM 的诊断、鉴别和预后判断均有一定帮 助。
❖ 3.血钙、磷测定 广泛骨质破坏，出现高钙血症。 晚期肾功能减退，血磷也增高。 血清碱性磷酸酶一般正常或轻度增加。
❖ 4.β2 - MG、CRP
研究发现β2 - MG、CRP 与MM 分期中各 指标有明显相关性，而与年龄、完全缓解率 无关。
Ig重链的类别决定了Ig的类别，据此将Ig分为5类：IgG、IgA、 IgM、IgD、IgE
L链：分子量约为25kD，由211-217个氨基酸残基构成。 有两种：κ链和λ链。 据此将Ig分为两型：κ型和λ型。 正常人Igκ型∶λ型约为2∶1
❖ 免疫球蛋白IgV区的功能： 1、特异性识别、结合抗原。 2、免疫调节。 3、超抗体活性。
临床表现
❖ 肾功能损害 • 游离轻链沉积于肾小管上皮细胞，使肾小管
细胞变性，功能受损 • 高血钙引起多尿、少尿 • 尿酸过多，高尿酸血症肾病 • 静脉肾盂造影可引起或加重肾功能损害
实验室检查
❖ 血象：
贫血常见
大于60%，多属正细胞性贫血。
血片中红细胞排列成钱串状（缗钱状叠连）
血沉显著增快
晚期
有全血细胞减少
❖ 4．骨孤立性浆细胞瘤 组织学上证实骨内孤 立瘤体内含单克隆浆细胞，而其他骨骼x线摄 片、MRI无MM证据。骨髓穿刺示浆细胞<5 ％，仅出现少量M蛋白，随孤立病灶的治疗 常可消失。部分病人可发展MM或出现新的 病灶，亦有无症状生存达10年以上者。
❖ 5．髓外浆细胞瘤 浆细胞瘤原发于骨髓以 外的部位，常见于头颈部，特别是上呼吸道 如鼻腔、鼻窦、鼻咽和喉部。骨髓象、X线骨 骼摄片和血、尿检查均无MM的证据。预后 良好，亦有40％发展为MM。
特殊类型的骨髓瘤
❖ 1．冒烟性骨髓瘤 血清M蛋白≥30g／L，骨髓片骨 髓瘤细胞≥10％，一般均<20％，缺乏贫血、肾能 损害、高钙血症和溶骨性病变等表现，病程维持35年以上不变，一般不必急于治疗。
❖ 2．浆细胞白血病 周围血浆细胞>20％，计数 2.0x109/L。本病中约60％为原发性，患者较年轻， 起病急，肝、脾、淋巴结肿大发生率高，血小板计 数较高，而骨骼病变罕见，血清M蛋白量低，治疗 反应差，用VAD方案或烷化剂治疗仅部分有效，中 位生存期6个月。40％由MM转化而来者称为继发 性浆细胞血病，为MM的终末期表现。