阿司匹林对肾脏利弊分析(一)

阿司匹林对肾脏利弊分析(一)

【关键词】阿司匹林肾脏

阿司匹林在临床应用已有百余年。近年来，多项大型临床试验均证实阿司匹林在预防血栓性疾病(脑梗死，心绞痛，心肌梗死等)，减少心脑血管事件发病率和死亡率发挥了极其重要的作用。无论是美国、欧洲，还是中国的高血压病指南中均指出:无禁忌证的高血压病患者应终身服用阿司匹林。高血压病和心脑血管事件在肾脏病患者中相当普遍，然而，阿司匹林同时也是一种非甾体类抗炎药，对肾脏有潜在的毒性作用，究竟如何权衡利弊，仍是值得商榷的问题。

1阿司匹林的作用机制

20世纪60年代末期，Vane等首先通过实验证明传统的非甾体抗炎药（NSAIDs），是通过抑制环氧化酶(COX)的活性，阻断花生四烯酸(AA)代谢成前腺素(PGs)而发挥抗炎作用。AA经COX 生化途径代谢产物为前列腺素(PGs)、前列环素(PGI2)和血栓素(TXA2，TXB2)，其中前列腺素的终产物PGE2、PGF2、PGD2及PGI2与炎症的发生和发展有着密切关系，主要作用于微循环，改变血管通透性，并通过其它介质引起痛觉致敏。抑制TXA2的形成，是阿司匹林抗血栓形成的重要机制。阿司匹林在人体血循环中的半衰期短(15～20min)，但是却能在较短的半衰期内将血小板中的COX-1永久性灭活，由于血小板没有细胞核，酶不能再生，因此，每天一次小剂量的阿司匹林（75～300mg）足以维持对血小板TXA2产物的完全抑制。血循环中的血小板每日更新10%，每天1次服药只需抑制此前生成的有功能的血小板，就能维持90%以上血小板不发挥作用，相反，抑制COX－2途径的病理过程(痛觉过敏和炎症)需要较大剂量和较短的给药间隔，因为COX－2对阿司匹林的敏感性较低且有核细胞可迅速重新合成该酶，因而当阿司匹林用来抗炎而不是抗血小板时其剂量相差可达100倍。目前认为，小剂量阿司匹林（75mg/d～300mg/d）主要用于抗血小板作用，中等剂量阿司匹林（500mg/d～3g/d）具有解热镇痛效应，而大剂量阿司匹林（超过4g/d）具有消炎及抗风湿作用。

2阿司匹林的肾脏毒性作用

2.1抑制前列腺素合成所致损害前列腺素的代谢产物均有促进肾血流量增加、增加肾钠利尿、刺激肾素分泌、促进醛固酮分泌、增加排钾作用〔１〕。阿司匹林通过抑制COX－2途径使前列腺素合成减少，引起血管收缩、肾血流量减少和肾小球滤过率降低，造成缺血性肾损伤、水钠潴留和高钾血症。在新生幼鼠中的试验表明，使用阿司匹林（40mg/kg）1h后可以显著增加肾脏血管的阻力，导致肾小球滤过率和肾血流量的显著下降。并导致尿量显著减少〔2〕。研究表明:高龄人群〔平均年龄（81±9）岁〕中使用小剂量的阿司匹林（100mg/d）2周，患者的肌酐和尿酸清除率与基础值比较均有明显的减少，分别占了试验人群的70%和62%，平均下降了19%和17%（P0.01），在停止使用后，所有患者的参数均有所好转，但仅33%的患者可完全恢复，这种作用在原有血红蛋白水平和血清白蛋白水平较低的患者中更易发生〔3〕。急性肾衰竭的发生主要见于具有以下危险因素的患者：（1）有效循环血容量不足的肾脏低灌注状态，如充血性心力衰竭、肾病综合征、肝硬化腹水等；（2）已有原发或继发肾脏疾病者；（3）高龄患者；（4）动脉粥样硬化患者。高钾血症的发生主要见于慢性肾小管间质病变、肾小动脉硬化症、糖尿病肾病或肾上腺切除/次全切除的低肾素－低醛固酮状态下的患者。

2.2急性间质性肾炎(AIN)大多是由于机体对NDAIDs的过敏反应造成的。服药后短期内(数分钟至数天)出现少尿，与肾功能不符的血钾升高、发热、皮疹、血嗜酸性粒细胞增多和IgE 增高。尿中嗜酸细胞增多对诊断有重要意义〔4〕。阿司匹林也可引起肾病综合征，病理改变类似微小病变伴间质水肿及局灶性或弥漫性T淋巴细胞和浆细胞的浸润，一般无前述的临床表现，但可引起肾功能衰竭，常发生在年龄大、服药时间较长的患者。其发病机制可能与以下因素有关:（1）阿司匹林诱导细胞因子，改变肾小球阴离子键，破坏基底膜电荷屏障；（2）阿司匹林抑制COX后，AA经脂氧酶旁路产生羟基过氧四烯酸，后者可引起肾间质炎症反应，

造成T淋巴细胞和单核巨嗜细胞浸润，同时T淋巴细胞释放血管通透因子，这两者共同作用破坏肾小球基底膜机械屏障；（3）阿司匹林直接作用于肾小球上皮细胞。这类病变停用阿司匹林后常可逆转康复,但也可遗留永久性肾功能损害〔5〕。

2.3镇痛剂肾病（AAN）起病隐匿，发展缓慢，早期可有血尿、白细胞尿、蛋白尿及肾小管功能障碍的表现，后期出现尿毒症症状，是由于长期过量服用阿司匹林抑制PGE2合成，致肾髓质血管收缩、间质细胞缺血造成，同时阿司匹林代谢产物醋氨酚是一种细胞毒性物质，在肾小管中逐渐浓缩，以肾乳头部浓度最高，通过脂氧化酶途径使肾乳头坏死及间质纤维化，最终导致肾功能衰竭〔6〕。而阿司匹林与咖啡因或乙酰氨基酚长期联用则使该病更容易发生〔7〕。

2.4合并使用药物的副作用(1)ACEI:ACEI是肾病患者的常用药物，Guazzi等〔8〕指出，ACEI 降压、改善肾小球内血液动力学、抑制心室重构的作用部分是由前列腺素(PGs)所介导的，当它与阿司匹林合用时，由于后者抑制PGs的合成，会降低ACEI的疗效。研究进一步确定了引起拮抗作用的最小阿司匹林剂量，即300mg/d，也说明了拮抗作用与阿司匹林的剂量有关，常用量阿司匹林（100mg/d）对ACEI作用较小〔9〕。同样的结论在其他多个研究中也得到了充分证实〔10〕。(2)利尿剂:阿司匹林可以消减速尿的排钠利尿效果，两药合用会使速尿蓄积体内，加重毒性反应。而保钾利尿药安体舒通同样会受到阿司匹林的干扰，使疗效降低，同时增加高血钾危险。阿司匹林和利尿剂相互作用还可减少尿酸排泄，引起高尿酸血症。阿司匹林、利尿剂与ACEI类药物共同使用时，可能会引起肾功能的严重损害，导致肌酐清除率的明显下降〔11〕。(3)丙磺舒、保泰松：当阿司匹林降解产物水杨酸盐的血药浓度达到50μg/ml时，可降低丙磺舒或保泰松的排尿酸作用，达到单药的1/4甚至1/8，当血药浓度达到100～150μg/ml时，作用更加明显〔12〕。此外，丙磺舒还可降低水杨酸盐自肾脏的清除率，从而使后者的血药浓度升高，加重阿司匹林的副作用。