根除HP感染与胃癌发生 1024

波利特®根除幽门螺旋杆菌的作用机制（1） 通过提高胃内PH值来增加抗生素对HP的敏感性
多数抗生素在偏碱性的环境中对HP活性强
试剂
青霉素 阿莫西林 头孢氨苄
红霉素 克拉霉素 环丙沙星
四环素 呋喃妥因
甲硝唑 枸橼酸铋
pH 7.5 0.03 0.06
2 0.06 0.03 0.12 0.12
1 2 16
波利特®根除幽门螺旋杆菌的作用机制（2） 对细菌的直接作用
阻断尿素酶SH残基 抑制Hp胞浆膜H+ K+ ATP酶 可抑制Hp的许多蛋白质如ATP酶
Aliment Pharmacol Ther 1999: 13 (Suppl.3). 3-10 Gut 1998; 43 (Suppl.1), S56-S60
根除幽门螺杆菌 是预防胃癌的有效策略
主要内容
• 根除Hp可更有效降低胃癌发生的风险 • 根除HP治疗方案的挑战和推荐 • 根除HP治疗中理想的PPI选择是什么
亚太地区胃癌发生率高
胃癌的年发生率（男性）
数字表示：病例数/100,000人 全球流行病学数据显示，胃癌的发生存在地域性差异，亚太地区的发生 率高达每100,000万人70例
Evidence Level: 1a
证据水平:1a
Grade of Recommendation: A
推荐级别: A
Gut 2012;61:646-664
早期根除HP与晚期根除HP相比 胃癌的累积发生率显著降低
晚期根除
早期根除
累积发生率（%）
危险人群
早期 晚期
随访（年）
台湾一项队列研究，入组1997年到2004年间全民健康保险数据库（NHID）中80,255例首次住院的消化性 溃疡并接受HP根除治疗的患者。患者分为早期（在1年内）根除组和晚期（一年后）根除组，评估标准化 的胃癌发生率和风险比。长期随访结果证实，早期HP根除可以显著降低胃癌的累积发生率（与晚期根除相 比，p=0.0128）
Statement: There is strong evidence that H. pylori eradication
reduces the risk of gastric cancer development. 有强烈证据表明，根除Hp可降低胃癌发生危险性
Evidence Level: 1a
患者百分比（%）
OR=0.61
P=0.032
5
4.6
4.5
4
3.5
3
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
胃癌发生率
HR=0.61 P=0.22
2.1 1.5
胃癌死亡率
根除HP治疗组 （n=1128） 安慰剂组 （n=1130）
我国学者针对胃癌癌前病变开展了随机、双盲、安慰剂对照的根除Hp感染、补充营养素和大蒜素的干 预研究。其中，针对3365 例成人进行的根除Hp感染的干预研究是迄今为止世界上样本量最大的胃癌 发病干预研究，其结果证实根除Hp感染能使重度癌前病变或胃癌发病危险降低39%(OR=0.61)
第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告.中国内科杂志.2012,51（10）:8Hale Waihona Puke Baidu2-837.
主要内容
• 根除Hp可更有效降低胃癌发生的风险 • 根除HP治疗方案的挑战和推荐 • 根除HP治疗中理想的PPI选择是什么 ?
– 波利特®根除HP的作用机制 – 波利特®抑酸和根除Hp不受基因多态性影响 – 以波利特®为基础的Hp根除疗法是一线根除疗法的首选 – 以波利特®为基础的Hp根除疗法是解救疗法的首选
波利特®能够充分抑制质子泵，抑酸迅速持久
波利特能够抑制所有区域胃腺上的质子泵
进食后胃内PH值上升，而波利特在弱酸环境下仍然能够充分抑制质子泵
Besancon M,et al.J Biol Chem 1997; 272: 22438-22446 Therapy 2006; 3(2): 227-236
铋剂的四联（2种抗生素+ 铋剂） 如无铋剂，序贯或不含铋剂的四联
PPI-左氧氟沙星+阿莫西林
三线
基于药敏试验结果
铋剂的四联：PPI + 2种抗生素+ 铋剂 序贯：PPI+ 含阿莫西林的三联（5天），然后更换1种抗生素的三联（5天） 不含铋剂的四联：PPI+ 3种抗生素
Gut 2012;61:646-664
临床表现
药物代谢快速 药物浓度降低
疗效低
药物代谢缓慢 药物蓄积 疗效高 副作用多
2009年 亚太共识
亚太HP共识强调CYP2C19基因型 影响根除率，临床需要正确选择PPI
共识第21条：CYP2C19基因多态性可能影响以PPI为 基础的三联疗法的幽门螺杆菌的根除率。进行 CYP2C19基因型测定可以克服CYP2C19基因多态性 在治疗中的差异。在临床上正确选择PPI或增加剂量 是比进行CYP2C19基因型测定更为实用的方法
Journal of Gastroenterology and Hepatology 24 (2009) 1587–1600
波利特® 主要经非酶代谢
Aliment. Pharmacol Ther. 1999；13(Suppl.3), 27-36 Digest Liver Dis 2002:34:461-467
Wu CY et al. GASTROENTEROLOGY 2009;137:1641–1648
Maastricht IV 共识
以下情况应根除Hp预防胃癌
直系亲属患有胃癌者 长期服用抑酸药超过一年者 计划长期服用抑酸药超过一年者 具有胃癌高危环境因素者（大量吸烟，工作长期接触
粉尘、煤、石英、水泥，或采石场工作者） 居住地系胃癌高发地区者 Hp阳性担心胃癌发生者
Yamaoka Y, Kato M, Asaka M.Intern Med. 2008;47(12):1077-83.
胃癌与HP感染密切相关
前瞻性流行病学调查显示：Hp感染者发生胃癌的危险性增加6倍
遗传因素 环境因素
HP感染
HP感染是最肯定的胃癌发生 的危险因素，因此根除HP是 减少胃癌发生的最有希望的 措施（1a,A）
J Natl Cancer Inst 2012;104:488–492
根除Hp显著降低 早期胃癌内镜下切除后复发
对照组（n=250） 根除HP组（n=255）
新发胃癌的累积发生率（%）
p=0.009
24/250
9/255
随访（年）
一项多中心，开放标签，随机对照研究，共入组544例早期胃癌的患者，包括新诊断的早期胃癌患者，计 划使用胃镜治疗的患者，或镜下切除术后的胃癌患者。随机分为根除HP治疗组（n=272）和对照组 （n=272)，随访3年结果显示，根除HP组胃癌复发的可能性是对照组的三分之一（OR=0.353，P=0.009) Lancet 2008; 372: 392–97
我国2012年HP共识 推荐的四联方案中抗菌药物的剂量和用法
注：推荐的四联方案为：标准剂量PPI+标准剂量铋剂（均为2次/d，餐前半小时 服）+2种抗菌药物（餐后即服）； 标准剂量PPI：埃索美拉唑20mg、雷贝拉唑10mg（Masstricht 共识推荐 20mg）、奥美拉唑20mg、兰索拉唑30mg、泮托拉唑40mg，2次/d；标准剂量 铋剂：枸橼酸铋钾 220 mg/次，2次/d
证据水平:1a
Grade of Recommendation: A
推荐级别:A
Gut 2012;61:646-664
中国人群的循证医学研究 证实根除HP能够显著降低胃癌发生率
山东进行的长达15年的干预研究
J Natl Cancer Inst 2012;104:488–492
根除HP治疗显著降低胃癌发生率
– 波利特®根除HP的作用机制 – 波利特®抑酸和根除Hp不受基因多态性影响 – 以波利特®为基础的Hp根除疗法是一线根除疗法的首选 – 以波利特®为基础的Hp根除疗法是解救疗法的首选
CYP2C19基因型是决定Hp根除率的重要影响因素
‘提高Hp根除率的策略不应当仅仅着眼于更换不同抗生素。治疗患者应按照Maastricht III指南， 当面对日益增加的抗生素耐药时，选择受CYP2C19基因型影响较小的PPI是一个合理选择’
Gut 2012;61:646-664
Correa 肠型胃癌发生模式
Maastricht IV 共识
Question: Is there any evidence that eradication of H. pylori
reduces the risk of gastric cancer? 是否有证据表明，根除Hp可降低胃癌发生的危险性?
Maastricht IV 共识
Question : What is the optimal stage for intervention?
在什么阶段干预最好？
Statement : The risk of gastric cancer can be reduced more effectively by employing eradication therapy before development of preneoplastic conditions. 在癌前病变进展之前根除Hp能够较为有效地减少胃癌发生风险
Helicobacter 2010；15: 265–272
CYP2C19酶基因多态性的临床表现
基因型 纯合子EM 杂合子EM
PM
基因表型 快速代谢型 中间代谢型 慢速代谢型
Slaughter et al. The Annals of Pharmacotherapy 1995 Bertilsson L. Clin Pharmacokinet 1995 Flockhart DA. Clin Pharmacokinet 1995 Desta Z et al. Clin Pharmacokinet 2002
应对 PPI 生物活性降低
波利特®具有最高的pKa解离值
10 Pka-pH =
[活化型] [原型]
● pKa是PPI活化能力的衡量指标
● pKa值越高，PPI在分泌小管内
的活化成分(离子型药物)浓度越 高，抑酸效果越快,越强，越持久
Besancon M,et al.J Biol Chem 1997; 272: 22438-22446 Therapy 2006; 3(2): 227-236
波利特®直接的抗幽门螺杆菌功能
MIC99 vs 幽门螺杆菌
400 350 300 250 mg/L 200 150 100
50 0
360
埃索美拉唑
42.5
兰索拉唑
2.5
波利特
中华流行病学杂志 2003 24(6)：447-8
主要内容
• 根除Hp可更有效降低胃癌发生的风险 • 根除HP治疗方案的挑战和推荐 • 根除HP治疗中理想的PPI选择是什么 ?
MIC90 (mg/L) pH 6.0 0.5 0.25 16 2 0.06 0.5 0.25 2 2 8
pH 5.5 0.5 0.5 32 8 0.25 2 0.5 2 2 -
MIC=最低抑菌浓度
Helicobacter pylori in the 21st century.Edited by philip Sutton and Hzael M.Mitchell.
第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告.中国内科杂志.2012,51（10）:832-837.
2011年Maastricht IV 共识建议的Hp根除策略
克拉霉素耐药率低的地区
克拉霉素耐药率高的地区
一线
PPI-克拉霉素，阿莫西林/甲硝唑 或序贯
或铋剂的四联
二线
铋剂的四联 或PPI-左氧氟沙星+阿莫西林
理想的Hp根除率
Graham DY, et al. Helicobacter 2007; 12:275-278
标准的三联疗法根除率已低于80%
• 随着Hp耐药率上升，报道的标准三联疗法（PPI+克拉 霉素+阿莫西林或PPI+克拉霉素+甲硝唑）根除率已低 于或远低于80%
• 标准三联疗法的疗程从7d延长至10d或14d，根除率仅 能提高约5%
Gut 2012;61:646-664
2009年 亚太共识
在胃癌高发病率人群中进行幽门螺杆菌感染 的筛查和治疗,是预防胃癌的有效策略
Journal of Gastroenterology and Hepatology 24 (2009) 1587–1600
主要内容
• 根除Hp可更有效降低胃癌发生的风险 • 根除HP治疗方案的挑战和推荐 • 根除HP治疗中的理想的PPI选择是什么