急性脑梗死溶栓后出血管理

强调所有因素都不能抵消rtPA的整体益处
其他造成溶栓后出血的因素
• 对比剂对局部血管内皮的毒性作用 • 反复脑血管造影促成血管内成分外渗
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rt-PA溶栓治疗后HT的危险因素
临床因素 生化标记物 影像学改变
CT上早期缺血改变 溶栓剂(剂量、用药 血糖升高 途径、时间窗、不同 的溶栓剂) 卒中严重度 红细胞增多 年龄 糖尿病史 血压高 心衰史 基质金属蛋白酶升高 钙结合蛋白升高 早期纤维蛋白原降解 凝血病
急性缺血性卒中溶栓治疗 出血性转化的管理
出血性转化 （hemorrhageic transformation, HT）
1986年，由Ott提出，指首次CT未发现而复查证实的 脑梗死区内出血
出血性脑梗死 （hemorrhageic infarction, HI）
1951年，由Fisher提出
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提 要
中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010. 中华神经科杂志，2010，43（2）：146-153
各国指南对溶栓血压的规定
2007年美国AHA/ASA缺血性卒中早期治疗指南 对血压急剧升高者应积极治疗,目标为24小时内血 压降低15%,一般认为,当收缩压>220 mmHg或平均血压 >120mmHg时,应给予降压治疗 对适合rtPA溶栓且存在高血压的患者,治疗前应使 血压控制在≤185 mmHg/110 mmHg,并在溶栓后至少24小 时内将血压平稳控制在180 mmHg/105 mmHg水平以下。 由于卒中后溶栓时间窗很短,很多存在持续高血压 (高于建议水平)的患者不宜进行静脉r-tPA溶栓;
用药后24h 用药后24h 用药后24h 用药后24h 用药后24h 用药后24h 用药后24h
第3天(48h)
第2天(24h)
第2天(24h)
Paul.Trouillas, Stroke 1998,29:2529
溶栓后出血转化(HT)的机制与分类
溶栓后出血转化的风险与预后 溶栓后出血的治疗措施 标准化溶栓,降低出血风险
rt-PA治疗组死亡率与安慰剂相似
Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators. Lancet 1998; 352: 1245-51.
47.2 54.8%
41.6% 40.3% 34% 52.4%
ECASS Ⅲ
rt-PA治疗后HT比例与安慰剂相似
rt-PA (n=407)
50
安慰剂(n=386）
发生率(%)
40
30 20 10 0
24.3%
19.6% 15.2%
12.2%
梗死区域边缘较小的 点状淤血
梗死区域较大的点 状淤血,但无症状
HT的处理（2010年指南）
aICH的预后与无HT相比无差异，目前尚缺乏对其处理的研
究证据；缺乏sICH后怎样处理和何时重新使用抗栓药物的 高质量研究证据。 • 推荐： 1. aICH者暂时无特殊治疗建议（D级证据，Ⅳ级推荐）。 2. sICH按脑出血处理。先停用抗血栓药（C级证据，I级荐）, 可以使用凝血因子和血小板输注（ D级证据，IV级推荐）。 3. 发生出HT又有血栓高危的患者，建议病情稳定后7～10d 开始抗栓治疗。
荟萃分析显示: 愈早溶栓,预后愈好
(NINDS, ECASS I+II, ATLANTIS) Global outcome (mRS 0–1, Barthel Index 95–100, NIHSS 0–1) day 90, adjusted odds ratio with 95% confidence interval, n=2775
Odds Ratio
1.61
1.15 1.28 1.16 2.32
95% CI
1.05 – 2.48
0.80 – 1.64 0.84 – 1.96 0.73 – 1.84 0.61 – 8.90
Alteplase was effective in various subgroups, including patients older and younger than 65 years (P = .230), and was independent of the severity of stroke at baseline (P = .631).
ECASS Ⅲ
Odds of Favorable Outcome (mRS 0 – 1) at 90 Days
Subgroup
Age < 65 years
Age ≥ 65 Years Baseline NIHSS 0 – 9 Baseline NIHSS 10 – 19 Baseline NIHSS ≥ 20
ECASS 试验中出血转化的分级
分型
HI I型 HI Ⅱ型 PH I型
出血形态
梗塞区域的边界处有小的瘀点样出血 在梗塞区域内有聚集性的瘀点样出血 不超过梗塞面积的30％的团块样出血
占位效应
无 无 轻度 显著
PH Ⅱ型 超过面积的30％，较浓密的团块样出血
HI:出血性脑梗塞，PH：实质性脑出血
Larrue V,et al.Stroke,2001,32:438-441
溶栓后出血转化的机制与分类 溶栓后出血转化的风险与预后
溶栓后出血的治疗措施 标准化溶栓,降低出血风险
溶栓后出血转化的机制与分类
溶栓后出血转化的风险与预后 溶栓后出血的治疗措施 标准化溶栓,降低出血风险
出血性转化的分类
一．形态分类：
• 渗出性出血（毛细血管型，多灶，瘀点）
• 血肿形成（小动脉型，单个，团块）
出现症状性颅内出血者基线时病情较重
出血者NIHSS评分偏高（20分），而整体研
究人群平均为14分
出血者CT扫描中9%出现脑水肿，而整体研
究人群仅为4%
The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 1581–87.
J-ACT：治疗36小时内颅内出血发生率
J-ACT
(N=103) 6(5.8%) 1(1.0%) 26(25.2%)
NINDS 试验 rt-PA placebo
(N=312) 2(0.6%) 1(0.3%) 9(2.6%)
症状性ICH(s-ICH) 致死ICH 无症状性ICH ICH总计
(N=312) 20(6.4%) 9(2.9%) 14(4.2%)
二. 症状分类
• 症状性颅内出血（sICH)
• 无症状性颅内出血(aSICH)
NINDS标准分类
1 出血性转化 头颅CT见到的急性梗塞灶内的( 与急性神经症状和 体征相符的血管分布区)点状或边界模糊的不同的低密 度/高密度病灶
2 脑内血肿 一个典型的同质的、边界清楚的高密度病变 伴大脑内水肿或无水肿或占位效应。
rt-PA溶栓的时间,剂量和出血率相关
• 时间 • 出血率 3-6h <10% 6h 25% 6-8h 53%
使用剂量
<0.95mg/kg，并发严重脑出血的危险 较低。随剂量增加，出血率增加
Levy DE, et al. Stroke, 1994, 25:291-297
rt-PA治疗组出现偏高颅内出血的原因
基线CT上大面积梗塞、水 肿、占位效应
腔梗的存在 PWI上血流灌注少 血脑屏障破坏 MRI上有微出血或白质疏 松
溶栓后发生HT的时间
• 溶栓后颅内出血多发生在最初的4小时内 • 溶栓36h后，发生HT的可能极低(ECASS Ⅲ显示
sICH大多发生在12～36h）
• 自发性出血转化发生率约为5％
2007年美国成人缺血性卒中早期治疗指南 --美国心脏病协会、美国卒中协会卒中委员会
32(31.1%)
34(10.6%)
11(3.2%)
J-ACT ：rt-PA静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中日本临床试验
Minematsu K et al. Presented at 5th World Stroke Congress
2008年的ECASS Ⅲ,sICH已经降到2.4%
静脉用rt-PA溶栓治疗,sICH和3个月的死亡率都呈降低趋势（溶栓治疗后90d）
4.0
OR 2.8**
Adjusted odds ratio
3.5
3.0 2.5 2.0 1.5
OR 1.5*
OR 1.4*
OR “1.2”
1.0
0.5 0.0 60
1.5h Time Interval (OTT) [min]
120
180
3h
240
4.5h
300
360
6h
Hacke et al. Lancet 2004; 363 (9411): 768–774.
研究显示: 仅PH2型与溶栓后24小时病情恶化 和3月时死亡呈显著相关
HT* Type 1
HT* Type 2
Baidu Nhomakorabea
PH** Type 1
PH** Type2
溶栓后出性血转化的机制
• 闭塞血管再通：栓子堵塞血管后，其远端的血管缺血
麻痹，栓子崩解或向远端移行后，血管通透性增加而引起 血液的渗出。
• 再灌注损伤：大面积梗塞的团块效应及其水肿，
rt-PA溶栓治疗
不增加总体死亡率,预后良好率高于安慰剂组 3小时时间窗
症状性颅内出血 mRS 0,1 NINDS(<3h) ECASSⅢ(3-4.5h)
Placebo
1.1%
r-tPA
5.8%
Delta
+4.7%
26% 45.2%
39% 52.4%
＋13% ＋7.2%
病死率
21.0%
18.0%
-3%
rt-PA治疗组出现颅内出血高于安慰剂组
（最初36h） NINDS研究第一部分
50
rt-PA (n=144) 安慰剂(n=147)
®
发生率(%)
40
30 20 10 0
6% 0% 症状性颅内出血
3%
2%
无症状性颅内出血
The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 1581–87.
研究项目
NINDS SITS-MOST ECASS I ECASS Ⅱ ATLANTIS
时间窗 症状性脑出血 死亡率 独立生活率 （小时） （sICH） （3个月） （3个月）
3 3
6 6 3– 5 3–4.5
10.9% 7.3%
24.9% 8.5% 6.9% 2.4%
17% 11.3%
22.3% 10% 17.3% 7.7%
压迫
梗塞周围的血管引起血液滞流，水肿减退后这些小血管发 生再灌注，已发生坏死的小血管破裂致斑点状、片状渗血。
• 侧支循环建立：由于新建成的侧支循环血管壁发育不
健全，再通时受血液冲击引起出血。
溶栓后出血转化(HT)的机制与分类
溶栓后出血转化的风险与预后 溶栓后出血的治疗措施 标准化溶栓,降低出血风险
rt-PA治疗后发生颅内出血的时间一览表
病例 病因 序号 组别 性别 年龄 预后 有/无 血肿及 (mRs) 发现血肿时间 从发病到 死亡时间
27 40 43 54 81 95 96
G0 G5 G5 G0 G4 G0 G6
男 女 男 男 男 男 男
60 74 48 71 56 80 72
6 5 4 6 2 6 5
The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 1581–87.
所有的溶栓治疗都会增加出血的风险 ;rt-PA的出血风险低于尿激酶、链激酶
溶栓增加出血风险的可能因素
--2008年欧洲缺血性卒中及TIA治疗指南
基线症状严重 高龄 治疗时间延迟 既往有阿司匹林服药史 既往有充血性心力衰竭病史 纤溶酶原激活物抑制剂活性降低 违背了NINDS协议 血糖升高或糖尿病病史