【医学PPT课件】甲基丙二酸血症
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
甲基丙二酸血症
（ methylmalonic acidemia ，MMA）
甲基丙二酸血症(MMA)
属于常染色体隐性遗传病，于1967年首次报道。
甲基丙二酰辅酶A变位酶（ methylmalonyl-CoA mutase）
钴胺素合成或代谢缺陷（adenosylcobalamin)
甲基丙二酰辅酶A消旋酶（ methylmalonyl-CoA epimerase）
羟钴胺（hydroxocobalamin，OH-Cbl, 即维生素B12α）
维生素B12的辅酶形式
甲基钴胺（methylcobalamin, MeCbl）即弥可保 腺苷钴胺（adenosylcobalamin, AdoCbl)
MMA发病机制-VB12代谢缺陷
维生素B12（氰钴胺、羟钴胺）
溶酶体
（MTRR）
× 蛋氨酸
合成酶
甲基钴胺素 （MeCbl）
cblG
钴胺素X
（MMAA） （MMAB）
×
× 腺苷钴胺素 变位酶 （AdoCbl） （MUT）
（MTR）
蛋氨酸
cblA：线粒体钴胺素还原酶 (mitochondrial cobamide reductase) cblB：线粒体钴胺素腺苷转移酶 (mitochondrial cobalamin adenosyltransferase)
MMA伴高同型半胱氨酸血症的临床特点
cblC缺陷
早发者：出生后2个月发病，表现为生长发育不良、喂养困难或嗜睡 迟发者：可4-14岁发病，神经系统受累症状，巨细胞贫血、血小板减少 血清钴胺素和叶酸浓度正常
cblD缺陷
发病较晚，行为异常、智能落后和神经肌肉病变，无血液系统异常。
cblF缺陷
生后2周出现口腔炎、肌张力低下和面部畸形，部分有血液系统异常 部分患者有低甲硫氨酸血症和胱硫醚尿症 可有黄斑、视网膜病变，导致视力下降甚至全盲
× 甲基丙二酸辅酶A
琥珀酰辅酶A
甲基丙二酸 3-羟基丙酸 甲基枸橼酸
MMA发病机制
钴胺素（VitaminB12）
广义维生素B12: 含钴化合物即钴胺素（cobalamins,Cbl）
氰钴胺（cyanocobalamin，CN-Cbl） 经氰化物提纯而成的人工成品,是B12来自动物食品 和营养补充的主要形式。
*建议怀疑或确诊亚急性联合变性的病人常规筛查MMA
根据VitB12疗效分为
VitB12 有效型：cblC、 cblD、cblF最有效；其次为cblA、cblB VitB12 无效型：mut缺陷
根据血同型半胱氨酸升高与否分为
单纯MMA：MUT 、cblA、cblB MMA合并同型半胱氨酸血症：cblC、 cblD、cblF （病死率高达30%）
三羧酸 循环
琥珀酸
琥珀酰辅酶A
×
琥珀酰辅酶 A连接酶
原发性单纯MMA 原发性MMA伴高Hcy 继发性MMA
Methylmalonic Acidemia，I rini Manoli,and Charles P Venditti, GeneReviews™ [Internet]
MMA的分类
原发性和继发性MMA 维生素B12有效型和无效型 单纯MMA和MMA伴高同型半胱氨酸血症 早发型和晚发型
MMA的病理特点
受累部位
大脑皮层、基底节区（特别是苍白球）、胼 胝体、 脑深部白质及小脑、脊髓易受影响 病理改变
脑及脊髓萎缩、弥漫性神经胶质细胞增生、 星型细胞变性、脑水肿、坏死或出血等 病理机制
内源性毒素（甲基丙二酸及其代谢产物）的 蓄积、线粒体能量代谢障碍
临床表现
➢ 具有高度的异质性 ➢ 往往以神经系统症状为首发 ➢主要症状呈波动性或间歇样发作。 ➢ 可以肾脏受累为主要表现，而神经系统受累不
MMA实验室检查
常规实验室检查
✓ 血气分析：阴离子间隙升高的代酸中毒 ✓ 血生化：低血糖，血乳酸、血氨升高 ✓ 尿常规：酮体阳性，酸性尿 ✓ 血常规：骨髓抑制, Hb（MCV）、WBC、PLT减少 ✓ 肝肾功能：异常
MMA特殊实验室检查
血串联质谱脂酰肉碱分析（MS/MS） 丙酰肉碱与乙酰肉碱比值(C3/C2)增高。
（3）甲基丙二酰辅酶A消旋酶缺陷（MCEE） 可与DRD有重叠,目前仅有6例报道
继发性MMA
胃肠道手术或禁食 慢性胃肠与肝胆疾病 长期素食者 内因子缺乏：影响B12吸收 钴胺素转运蛋白-II缺乏（transcobalamin Ⅱ） 琥珀酰辅酶A连接酶缺陷（属线粒体缺失综合征)：
有轻度的单纯MMA 可以观察到典型的线粒体病的肌肉病理改变
典型
MMA早发型临床表现
起病年龄 多于1岁内起病，1/3于新生儿期发病 Mut0 型最重，半数于生后1周内发病
神经系统症状严重 精神萎靡、嗜睡，易激惹，惊厥，精神运动发育迟缓， 肌张力低下，共济失调，视神经萎缩等；
血液系统异常 大细胞性贫血，血栓性血小板减少，溶血尿毒综合症
消化道症状 喂养困难、呕吐，腹泻，便秘等； 预后 死亡率高，严重后遗症
原发性MMA
（1）甲基丙二酰辅酶A变位酶(MUT)缺陷 无活性者为mut0型；有残余活性者为mut-型
（2）钴胺素（维生素B12）代谢缺陷 cblA(MMAA)、cblB(MMAB)不影响甲基钴胺素代谢， 不伴有同型半胱氨酸升高； cblC(MMACHC)、 cblD(MMADHC)、cblF(LMBRD1) 影响甲基钴胺素和腺苷钴胺素代谢 中国Biblioteka Baidu60%以上伴同型半胱氨酸升高
尿气质联用有机酸检测（GC-MS） 甲基丙二酸显著增高，3-羟基丙酸、甲基枸缘酸轻度增高。
MMA晚发型的临床表现
自婴幼儿期到成人均可发病 初发症状：喂养困难、发育落后、惊厥、肌张力低下 成人晚发型
不耐受蛋白质，厌食、呕吐、易兴奋或疲劳、倦怠 意识障碍、精神症状、痴呆、锥体外系症状及脊髓病 急性发作代谢性酸中毒 发热、饥饿、高蛋白饮食、感染 “良性”MMA:多为mut-型，发育良好、无症状
× cblF
（LMBRD1）
钴胺素X
× cblC （MMACHC）
原发性及继发性MMA 维生素B12有效型和无效型 单纯MMA和MMA伴高同型半胱氨酸血症 早发型和晚发型
钴胺素X
线粒体
D-甲基丙二酰辅酶A
同型半胱氨酸
× cblD （MMADHC）
cblE
cblA
消旋酶 cblB L-甲基丙二酰辅酶A
（ methylmalonic acidemia ，MMA）
甲基丙二酸血症(MMA)
属于常染色体隐性遗传病，于1967年首次报道。
甲基丙二酰辅酶A变位酶（ methylmalonyl-CoA mutase）
钴胺素合成或代谢缺陷（adenosylcobalamin)
甲基丙二酰辅酶A消旋酶（ methylmalonyl-CoA epimerase）
羟钴胺（hydroxocobalamin，OH-Cbl, 即维生素B12α）
维生素B12的辅酶形式
甲基钴胺（methylcobalamin, MeCbl）即弥可保 腺苷钴胺（adenosylcobalamin, AdoCbl)
MMA发病机制-VB12代谢缺陷
维生素B12（氰钴胺、羟钴胺）
溶酶体
（MTRR）
× 蛋氨酸
合成酶
甲基钴胺素 （MeCbl）
cblG
钴胺素X
（MMAA） （MMAB）
×
× 腺苷钴胺素 变位酶 （AdoCbl） （MUT）
（MTR）
蛋氨酸
cblA：线粒体钴胺素还原酶 (mitochondrial cobamide reductase) cblB：线粒体钴胺素腺苷转移酶 (mitochondrial cobalamin adenosyltransferase)
MMA伴高同型半胱氨酸血症的临床特点
cblC缺陷
早发者：出生后2个月发病，表现为生长发育不良、喂养困难或嗜睡 迟发者：可4-14岁发病，神经系统受累症状，巨细胞贫血、血小板减少 血清钴胺素和叶酸浓度正常
cblD缺陷
发病较晚，行为异常、智能落后和神经肌肉病变，无血液系统异常。
cblF缺陷
生后2周出现口腔炎、肌张力低下和面部畸形，部分有血液系统异常 部分患者有低甲硫氨酸血症和胱硫醚尿症 可有黄斑、视网膜病变，导致视力下降甚至全盲
× 甲基丙二酸辅酶A
琥珀酰辅酶A
甲基丙二酸 3-羟基丙酸 甲基枸橼酸
MMA发病机制
钴胺素（VitaminB12）
广义维生素B12: 含钴化合物即钴胺素（cobalamins,Cbl）
氰钴胺（cyanocobalamin，CN-Cbl） 经氰化物提纯而成的人工成品,是B12来自动物食品 和营养补充的主要形式。
*建议怀疑或确诊亚急性联合变性的病人常规筛查MMA
根据VitB12疗效分为
VitB12 有效型：cblC、 cblD、cblF最有效；其次为cblA、cblB VitB12 无效型：mut缺陷
根据血同型半胱氨酸升高与否分为
单纯MMA：MUT 、cblA、cblB MMA合并同型半胱氨酸血症：cblC、 cblD、cblF （病死率高达30%）
三羧酸 循环
琥珀酸
琥珀酰辅酶A
×
琥珀酰辅酶 A连接酶
原发性单纯MMA 原发性MMA伴高Hcy 继发性MMA
Methylmalonic Acidemia，I rini Manoli,and Charles P Venditti, GeneReviews™ [Internet]
MMA的分类
原发性和继发性MMA 维生素B12有效型和无效型 单纯MMA和MMA伴高同型半胱氨酸血症 早发型和晚发型
MMA的病理特点
受累部位
大脑皮层、基底节区（特别是苍白球）、胼 胝体、 脑深部白质及小脑、脊髓易受影响 病理改变
脑及脊髓萎缩、弥漫性神经胶质细胞增生、 星型细胞变性、脑水肿、坏死或出血等 病理机制
内源性毒素（甲基丙二酸及其代谢产物）的 蓄积、线粒体能量代谢障碍
临床表现
➢ 具有高度的异质性 ➢ 往往以神经系统症状为首发 ➢主要症状呈波动性或间歇样发作。 ➢ 可以肾脏受累为主要表现，而神经系统受累不
MMA实验室检查
常规实验室检查
✓ 血气分析：阴离子间隙升高的代酸中毒 ✓ 血生化：低血糖，血乳酸、血氨升高 ✓ 尿常规：酮体阳性，酸性尿 ✓ 血常规：骨髓抑制, Hb（MCV）、WBC、PLT减少 ✓ 肝肾功能：异常
MMA特殊实验室检查
血串联质谱脂酰肉碱分析（MS/MS） 丙酰肉碱与乙酰肉碱比值(C3/C2)增高。
（3）甲基丙二酰辅酶A消旋酶缺陷（MCEE） 可与DRD有重叠,目前仅有6例报道
继发性MMA
胃肠道手术或禁食 慢性胃肠与肝胆疾病 长期素食者 内因子缺乏：影响B12吸收 钴胺素转运蛋白-II缺乏（transcobalamin Ⅱ） 琥珀酰辅酶A连接酶缺陷（属线粒体缺失综合征)：
有轻度的单纯MMA 可以观察到典型的线粒体病的肌肉病理改变
典型
MMA早发型临床表现
起病年龄 多于1岁内起病，1/3于新生儿期发病 Mut0 型最重，半数于生后1周内发病
神经系统症状严重 精神萎靡、嗜睡，易激惹，惊厥，精神运动发育迟缓， 肌张力低下，共济失调，视神经萎缩等；
血液系统异常 大细胞性贫血，血栓性血小板减少，溶血尿毒综合症
消化道症状 喂养困难、呕吐，腹泻，便秘等； 预后 死亡率高，严重后遗症
原发性MMA
（1）甲基丙二酰辅酶A变位酶(MUT)缺陷 无活性者为mut0型；有残余活性者为mut-型
（2）钴胺素（维生素B12）代谢缺陷 cblA(MMAA)、cblB(MMAB)不影响甲基钴胺素代谢， 不伴有同型半胱氨酸升高； cblC(MMACHC)、 cblD(MMADHC)、cblF(LMBRD1) 影响甲基钴胺素和腺苷钴胺素代谢 中国Biblioteka Baidu60%以上伴同型半胱氨酸升高
尿气质联用有机酸检测（GC-MS） 甲基丙二酸显著增高，3-羟基丙酸、甲基枸缘酸轻度增高。
MMA晚发型的临床表现
自婴幼儿期到成人均可发病 初发症状：喂养困难、发育落后、惊厥、肌张力低下 成人晚发型
不耐受蛋白质，厌食、呕吐、易兴奋或疲劳、倦怠 意识障碍、精神症状、痴呆、锥体外系症状及脊髓病 急性发作代谢性酸中毒 发热、饥饿、高蛋白饮食、感染 “良性”MMA:多为mut-型，发育良好、无症状
× cblF
（LMBRD1）
钴胺素X
× cblC （MMACHC）
原发性及继发性MMA 维生素B12有效型和无效型 单纯MMA和MMA伴高同型半胱氨酸血症 早发型和晚发型
钴胺素X
线粒体
D-甲基丙二酰辅酶A
同型半胱氨酸
× cblD （MMADHC）
cblE
cblA
消旋酶 cblB L-甲基丙二酰辅酶A