美沙拉嗪的合成

美沙拉嗪的合成
英文通用名称：Mesalazine 别名：马沙拉嗪
其它名称：5-氨基水杨酸、艾迪莎、氨水杨酸、美少胺、颇得斯安、5-Aminosalicylic Acid、5-ASA、Asacolitin、Claversal、Enterasin、Etiasa、Fisalamine、Mesalamine、Mesalazinum、Mesasal、Pentasa、Pentasa-R、Rowasa、Salofalk、Saloflk
化学名5-氨基-2-羟基-苯甲酸
化学结构
HOOC
HO NH2
理化性质：灰白色结晶或结晶状粉末。

微溶于冷水、乙醇。

美沙拉秦为抗溃疡药。

本品通过作用于肠道炎症粘膜，抑制引起炎症的前列腺素合成及炎性介质白三烯的形成，从而对肠道壁起显著的抗炎作用，对发炎的肠壁结缔组织效果尤佳。

本药缓释片由乙基纤维素包衣的美沙拉秦微颗粒(直径为0.7-1mm)组成。

在胃中开始崩解，微颗粒通过幽门进入小肠，在肠道内可持续均匀地释放美沙拉秦，约50%在小肠内释放，50%在大肠内释放。

口服缓释片无需胃排空，无药物大量倾释现象，无血药峰浓度，在胃中残留时间短，服药后20分钟内血中即可测出美沙拉秦。

缓释片还可防止美沙拉秦在近端小肠被过早吸收，从而保证它在远端小肠具有较高的生物利用度。

本药栓剂由缓释微囊组成，可直接到达作用部位，缓慢释放，局部浓度高。

【药效学】本药为抗溃疡药，通过作用于肠道炎症粘膜，抑制引起炎症的前列腺素合成及炎性介质白三烯的形成，从而对肠道壁起显著的抗炎作用，对发炎的肠壁结缔组织效果尤佳。

试验表明本药对维持溃疡性结肠炎的缓解与柳氮磺吡啶同样有效，但不发生后者通常引起的不良反应(如骨髓抑制和男性不育)。

【药动学】本药口服在结肠释放后转化为乙酰水杨酸。

乙酸水杨酸一部分被肠道内细菌分解，从粪便中排出。

另一部分由肠粘膜吸收，约40%与血浆蛋白结合，在体内代谢生成乙酰化物，此乙酰化物约80%与血浆蛋白结合，从尿中排出，半衰期为5-10小时，很少透过胎盘和分泌入乳汁。

【不良反应】与柳氮磺吡啶类似，但发生率和严重程度明显降低。

1.过敏反应可出现不依赖剂量的过敏反应，如皮疹、药物热、支气管痉挛、
红斑狼疮样综合征等。

2.心血管系统有报道患者同时服用本药和柳氮磺吡啶时出现胸痛和心电
图改变，单独服用柳氮磺吡啶时症状消失，再次合用时心脏症状又出现。

提示本药可能对心肌有影响。

3.精神神经系统神经系统的不良反应很少发生。

个别患者可出现头晕、头
痛、定向力障碍。

有个案报道用药后出现记忆力减退和精神集中障碍、下肢麻木等，停药2周后症状消失。

4.消化系统可发生口干、恶心、呕吐、腹泻、便秘等，个别患者可出现氨
基转移酶升高。

也有引起胰腺炎的报道。

5.泌尿系统个别患者可出现血尿素氮升高。

在动物实验中有肾脏毒性。

6．其它可出现瘙痒、关节痛、肌肉痉挛性疼痛等。

本药的不良反应与柳氮磺吡啶类似，但发生率和严重程度明显降低。

【适应症】可用于治疗溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克隆氏病。

二、目的
1、掌握硝化、还原反应原理
2、熟悉硝化、还原反应的基本操作技能
三、实验原理
文献报到，美沙拉嗪的合成主要有：1.从水杨酸经硝化、还原；2.苯偶氮水杨酸还原制取；3.对氨基苯酚与二氧化碳一步合成。

方法2偶氮还原需要高压条件下合成，方法3的催化剂未明确，方法1在常压下即可操作，操作相对简单，实验室条件下，本实验采用方法1，并对传统方法进行一点改进。

HOOC
HO HNO
HO
HOOC
NO2
Na2S2O4
HO
HOOC
NH2
四、实验主要仪器和试剂及物理常数理化常数及性质
药品分子量熔点/℃沸点/℃性质
水杨酸 138 157-159 211 76℃升华。

常压下急剧加热分解为苯
酚和二氧化碳。

pH=2.4 浓硝酸 63.01 83 易挥发，可以任意比例溶于水
冰醋酸 60.5 16.6 117.9 易挥发。

是一种具有强烈刺激性气味
的无色液体
5-硝基水杨酸 183.12 229-233 浅黄色晶体，几乎不溶于水，热水中
微溶，溶于乙醇乙醚
保险粉 174.11 300 不溶于乙醇，溶于氢氧化钠溶液，遇
水发生强烈反应并燃烧。

250℃自燃
美沙拉嗪 153.14 279-281 不溶于乙醇。

溶于盐酸
试剂：水杨酸、浓硝酸、冰醋酸、保险粉、活性炭、40%氢氧化钠、冰水、亚
硫酸氢钠、活性炭、稀硫酸
仪器：磁力加热搅拌器、球形冷凝管（标准口）、100ml三颈瓶（标准口）、减
压过滤装置(水泵、吸滤瓶、布氏漏斗、滤纸、玻璃塞、剪刀、玻璃棒)、滴液漏
斗（标准口）、称量纸、表面皿、熔点测定仪、100℃温度计（标准口）、天平、
50 ml量筒、100 ml量筒、50 ml烧杯、100ml 烧杯
五、实验方法
1、原料规格及配比
原料名称规格用量摩尔数摩尔比
水杨酸 CP 14g 0.1 2
浓硝酸 CP d201.526 bp86℃ 12ml 0.29 5.8
冰醋酸 CP d201.049 bp118℃ 3ml 0.05 1
5-硝基-2羟基苯甲酸自制 2g 0.011 1 保险粉 CP 3g 0.017 1.54 2、操作
2.1、水杨酸的硝化
在装有冷凝器（附有空气导管和碱吸收装置）、温度计和滴液漏斗的100ml
三口瓶，加水杨酸14g（0.1mol）、水30ml，3ml冰醋酸，电磁搅拌下，升温至50℃时滴加1ml浓硝酸，升温至70时，继续缓慢滴加剩余的11ml浓硝酸，控制
温度在70-80℃，滴毕继续保温反应1h。

反应完毕，稍冷，倒入冰水150ml中，放置1h。

抽滤，用水洗涤，得粗品，将粗品加入150ml水加热至完全溶解，热抽滤，滤液充分冷却，抽滤，得浅黄色结晶11.2g（60%），mp227-230℃.
2.2、5-硝基水杨酸还原
在三颈瓶中加入5-硝基水杨酸2g，水20ml，加温至沸腾，得橙色悬浊液。

然后一勺勺缓慢加入保险粉3g，5min加完。

沸腾一小时后，冷却，醋酸（约10ml）调pH=7，然后改用稀硫酸调pH=1，有大量固体析出。

NaCO3水溶液调pH=3，液面上漂着一层灰白色固体，抽滤，水洗，干燥，得粗品，mp274℃
2.3、精制
将粗品3g溶于35ml热水中，加亚硫酸氢钠0.33g、活性炭0.67，加热回流数分钟，趁热过滤，迅速冷却至5℃，保温1h后取出过滤，冰水洗涤两次，干燥，得白色针状结晶2.5g，测熔点。

注释
（1）、硝化反应是放热反应，滴加硝酸时，滴加速度要尽可能慢，同时电热套的电压应调节合适，以保持反应温度在70—80℃为宜。

（2）、热过滤前，布氏漏斗应先放在烘箱中烤热。

过滤速度尽可能快，以免产物在漏斗上析出。

（3）、5-氨基水杨酸在PH2~3酸性环境中析出完全，可用硫酸调节PH2~3，使5-氨基水杨酸析出完全。

（4）、硝化过程应严格控制加料速度，控制硝化反应温度。

硝化器应有良好的搅拌和冷却装置，不得中途停水断电机搅拌系统发生故障。

（5）、利用5-硝基水杨酸在冷水和热水中的溶解度相差较大的性质，选用水做溶剂进行重结晶，操作方便，成本低。

3、流程图
3.1、水杨酸的硝化
三颈瓶加水杨酸 14 g 水 30 ml 冰醋酸 3 ml
搅拌加1ml 缓滴剩余浓硝酸反应1h 稍冷倒入150ml 放置1h 粗品·加150ml 水
至全溶 热抽滤抽滤得淡黄结晶
3.2、5-硝基水杨酸还原
100ml 三颈瓶
5-硝基水杨酸2g
水
20ml
3g 加完）1h 冷却醋酸调稀硫酸调pH=12CO 3溶液调pH=3
3.3、精制
美沙拉嗪粗品3g
100ml 烧瓶
热水35ml
加NaHSO 30.33g 活性炭0.67g 回流 趁热过滤 水洗迅速冷却至5℃保温1h
过滤
六、其它合成路线及改进
1、水杨酸经硝化、还原制得MS
按文献水杨酸硝化反应用70％硝酸于70℃反应，收率仅为33％，且所用硝酸浓度高，腐蚀性大。

陆涛等以冰乙酸为溶剂，用普通硝酸在适宜温度下反应，收率为31．15％。

第二步还原反应可用铁粉、盐酸进行。

但存在后处理麻烦和三废问题。

陆涛等以氯化钯催化氢化法还原，粗品收率达90％左右，且三废污染少，操作简便。

本法硝化收率偏低，且硝化的异构体产物易带入下步反应，成品难以纯化。

进行羧基化反应，一步合成MS。

2、对氨基苯酚与C0
2
此法收率高于90％，产品含量超过99％，主要的问题是反应条件需要高压，设备要求高，此外，所用催化剂没有报道出来。

3、苯胺经重氮化，偶合，还原制得MS。

本法以雷尼镍为催化剂，苯偶氮水杨酸溶液直接加氢还原，在强碱性
的苯偶氮水杨酸溶液中，雷尼镍催化剂的加氢活性和选择性均高，而且催
化剂可以多次使用。

本法的产品纯度高(>99％)，但收率仍不够理想，仅
为60．5％(以水杨酸计)。

七、药物鉴别及结构确证
1、红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。

2、核磁共振光谱法。

八、问题及讨论
1.写出硝化反应的机理。

答：芳香族化合物硝化的反应机理为：硝酸的－OH基被质子化，接着被脱水剂脱去一分子的水形成硝酰正离子（nitronium ion，NO
2
+）中间体，最后和苯环行亲电芳香取代反应，并脱去一分子的氢离子。

HONO2+2H2SO
4
H3O++2HSO4-+NO2+
NO2+
+H NO2
HSO4-+H
NO2
NO
2
+ H
2
SO4
2.水杨酸类抗炎药的构效关系。

答：
3.为什么要控制反应温度？
答：反应温度大于70℃时，会有棕色NO
2
气体产生，所得产品呈浅褐色，生成其它杂质，影响产品质量。

因此需注意严格控制反应温度。

4.加水150ml加热至沸腾的目的
答：反应过程中除了有5-硝基水杨酸生成外，还有3-硝基水杨酸生成，而3-硝基水杨酸易溶于热水，5-硝基水杨酸不溶。

所以可以借此分离。

5.加热溶解5-硝基水杨酸的粗品的目的是什么？
答：3-硝基水杨酸易溶于热水，5-硝基水杨酸不溶。

所以可以借此分离。

6.在水杨酸的硝化步骤中是否必须分离出水杨酸？
答：5一硝基水杨酸与水杨酸在热水中的溶解度相差不大，此处分离会造成5一硝基水杨酸损失过大，又鉴于水杨酸对5一硝基水杨酸的还原反应无影响，故可不经提纯，硝化后产物直接还原。

九、相关资料
水杨酸为白色结晶性粉末，无臭，味先微苦后转辛。

熔点157-159℃,在光照下逐渐京变色。

相对密度1.44。

沸点约211℃/2.67kPa。

76℃升华。

常压下急剧加热分解为苯酚和二氧化碳。

1g水杨酸可分别溶于460ml水、15ml沸水、2.7ml 乙醇、3ml丙酮、3ml乙醚、42ml氯仿、135ml苯、52ml松节油、约60ml甘油和80ml石油醚中。

加入磷酸钠、硼砂等能增加水杨酸在水中的溶解度。

水杨酸水溶液的pH值为2.4。

水杨酸与三氯化铁水溶液生成特殊的紫色。

溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis，UC)是一种病因尚未完全明确的大肠粘膜的慢性炎症和溃疡性病变。

可能是通过环境因素中的感染，细菌产物等作用于宿主的免疫系统，由于遗传的易感性而使免疫应答的调节出现异常，反馈机制失调，从而激活靶细胞作出持续和明显的免疫反应导致发病。

世界各地均有此病发生，尤以北欧和北美居多。

近年来，该病在我国也有较明显的上升趋势。

氨基水杨酸类药物是治疗UC的最为的一类常用药物，自1942年应用于临床以来它有五十余年的应用历史。

虽然在临床上得到了肯定的疗效，但亦存在较强的毒副作用。

近年来，为了增强该类药物的效力，降低毒副作用，并扩大其治疗范围，人们一直在继续寻找更为有效的前体药物，并已取得了一定的进展
沙拉嗪(mesalazine，MS)即为5-ASA，是SASP在体内代谢后产生的治疗UC的成分。

李世荣等在临床上进行了MS与SASP中治疗UC的对比研究，结果发现，两者治疗效果相近，但服用SASP组的不良反应明显多于服用MS组。

由于MS去掉了SP，毒副作用减少，因而可以通过提高剂量或延长疗程达到预期的治疗目的。

此外，CannPA 等发现用MS代替SASP治疗UC后男性不育恢复，故认为服用MS对于许多服用SASP
致使生育力受损的青年男性患者来说是一种更为安全的治疗手段。

因此，近年来，越来越多的国华中科技大学同济医学院硕士学位论文家采用MS替代SASP治疗UC，并取得了满意的治疗效果。

MS的作用机理尚不十分明确。

有报道认为MS作用在四烯酸代谢途径中的脂氧化酶和环氧化酶，抑制炎性介质白细胞三烯(LTB4)和前列腺素(PGE2)的生成，从而促进炎性肠病的转归。

齐清会等研究认为MS是一种有效的氧自由基清除剂，这可能是其治疗UC的一个重要机理。

此外，还有研究发现，MS在体外可诱导人中性粒细胞凋亡，避免这类细胞释放大量的酶和炎性介质，从而不会对肠粘膜产生损害。

这也可能是MS产生抗炎作用治疗UC机理之一。

MS直接口服后可被胃和小肠迅速吸收，这样不能有足够量的药物到达结肠而起抗炎作用，同时吸收入体内的药物易产生肾毒性。

因此常用高分子材料包裹MS微粒后压片，口服后至结肠释出MS 发挥药效。

也可以将MS制成栓剂或灌肠剂，局部给药，疗效好且副作用少。

十、参考资料
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