第四十二章抗真菌药

第四十二章抗真菌药
真菌包括三类:
1.单细胞真菌(酵母菌) 2.丝状真菌(霉菌) 3.大型子实体真菌(食用菌）
抗真菌药物(antifungal agents)是指具 有抑制或杀死真菌生长或繁殖的药物。
第一节、影响真菌细胞膜的药物 第二节、影响真菌细胞壁的药物 第三节、其他抗真菌药
第一节、影响真菌细胞膜的药物
• 不良反应发生率低，常见恶心、腹痛、腹泻、胃肠胀气、 皮疹等。因氟康唑可能导致胎儿缺陷，禁用于孕妇。
伊曲康唑(itraconazole)
• 伊曲康唑抗真菌谱较酮康唑广，体内外抗真菌活性 较酮康唑强5～100倍，可有效治疗深部、皮下及浅 表真菌感染，已成为治疗罕见真菌如组织胞浆菌感 染和芽生菌感染的首选药物。
用。
• 不良反应主要为胃肠道反应，其发生率较氟康唑低，患者 更易耐受。
联苯苄唑(bifonazole)
• 联苯苄唑不仅抑制24-甲烯二氢羊毛固醇转化为脱甲基固醇， 也抑制羟甲基戊二酰辅酶A转化为甲羟戊酸，从而双重阻断 麦角固醇的合成，使抗菌活性明显强于其他咪唑类抗真菌 药，具有广谱高效抗真菌活性。
• 氟胞嘧啶是通过胞嘧啶透性酶作用而进入敏感真菌的细胞 内，在胞嘧啶脱氨酶的作用下，脱去氨基而形成抗代谢物 5-氟尿嘧啶。后者再由尿苷-5-磷酸焦磷酸化酶转变为5-氟尿 嘧啶脱氧核苷，抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻断尿嘧啶脱 氧核苷转变为胸腺嘧啶核苷，影响DNA的合成。
• 主要用于隐球菌感染、念珠菌感染和着色霉菌感染，疗效 不如两性霉素B。由于易透过血脑屏障，对隐球菌性脑膜炎 有较好疗效，但不主张单独应用，常与两性霉素B合用。
二、唑类抗真菌药
二、唑类抗真菌药
唑类(azoles)抗真菌药可分成咪唑类(imidazoles)和三 唑类(triazoles)。
咪唑类包括：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和 联苯苄唑等，酮康唑等可作为治疗表浅部真菌感染 首选药。
三唑类包括：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等， 可作为治疗深部真菌感染首选药。
【作用机制】
可干扰真菌细胞中麦角固醇的生物合成，使 真菌细胞膜缺损，增加膜通透性，进而抑制 真菌生长或使真菌死亡。
一）、咪唑类
酮康唑(ketoconazole)
酮康唑是第一个广谱口服抗真菌药，口服可有效地 治疗深部、皮下及浅表真菌感染。亦可局部用药治 疗表浅部真菌感染。
与食品、抗酸药或抑制胃酸分泌的药物同服可降低 酮康唑的生物利用度。
一、多烯类抗真菌药 二、唑类(azole)抗真菌药 三、丙烯胺类(allylamine)抗真菌药 四、嘧啶类(pyrimidine)抗真菌药如氟胞 嘧啶等。
一、多烯类抗真菌药 两性霉素B(amphotericin B) 【结构特点】
两性霉素B(amphotericin B)
【作用机制】两性霉素B可选择性与真菌细胞膜中的麦角固醇结 合，从而改变膜通透性，引起真菌细胞内小分子物质(如氨基 酸、甘氨酸等)和电解质(特别是钾离子)外渗，导致真菌生长 停止或死亡。
• 口服吸收良好，生物利用度约55%。
• 不良反应发生率低，主要为胃肠道反应、头痛、头 昏、低血钾、高血压、水肿和皮肤瘙痒等。
伏立康唑(voriconazole，UK-109496)
• 伏立康唑为广谱抗真菌药，对多种条件性真菌和地方流行 性真菌均具有抗菌活性，抗真菌活性为氟康唑的10-500倍。
• • 对多种耐氟康唑、两性霉素B的真菌深部感染有显著治疗作
氟胞嘧啶
• 氟胞嘧啶口服吸收良好，生物利用度为82%。血浆 蛋白结合率不到5%，广泛分布于深部体液中。口 服2h后血中浓度达高峰，90%通过肾小球滤过由尿 中排出。t1/2为3.5h。在肾功能衰竭时t1/2可延长 至200h。
• 不良反应：恶心、呕吐、腹泻、皮疹、发热、转氨 酶升高、黄疸、贫血、白细胞减少、血小板减少、 尿素氮升高等。用药期间注意检查血象和肝、肾功 能，如有异常立即停药，孕妇禁用。
• 可以外用或口服治疗甲癣和其他一些浅表部真菌感染。对 深部曲霉菌感染、侧孢感染、假丝酵母菌感染和肺隐球酵 母菌感染并非很有效，但若与唑类药物或两性霉素B合用， 可获良好结果。
• 不良反应轻微，常见胃肠道反应，较少发生肝炎和皮疹。
第二节、影响真菌细胞壁的药物
真菌细胞壁的特点：
主要为：β-葡聚糖、几丁质和甘露聚糖蛋白分子.
• 抗真菌作用和机制与两性霉素B相似，对念珠菌属的抗菌 活性较高，且不易产生耐药性。
• 制霉素主要局部外用治疗皮肤、粘膜浅表真菌感染。口服 吸收很少，仅适于肠道白色念珠菌感染。注射给药时制霉 素毒性大，故不宜用做注射。
• 局部应用时不良反应少见。口服后可引起暂时性恶心、呕 吐、食欲不振、腹泻等胃肠道反应。
代表性药物：卡泊芬净
作用机理：通过非竞争性的抑制真菌细胞壁中的 β-(1，3)-D-葡聚糖合成酶，阻碍葡聚糖的合成， 使真菌细胞壁结构异常，从而产生杀菌活性。
第三节、其他抗真菌药
嘧啶类抗真菌药 氟胞嘧啶(flucytosine，5-氟胞嘧啶，5-fluorocytosine)
氟胞嘧啶是人工合成的广谱抗真菌药。
两性霉素B
【不良反应】
• 较多，常见寒战、发热、头痛、呕吐、厌食、贫血、低血压、低血钾、 低血镁、血栓性静脉炎、肝功能损害、肾功能损害等。
• 如事先给予解热镇痛抗炎药、抗组胺药及糖皮质激素，可减少治疗初 期寒战、发热反应的发生。
• 应定期进行血尿常规、肝肾功能和心电图等检查以便及时调整剂量。
制霉素(nystatin，制霉菌素，fungicidin， nilstat，mycostatin)
• 临床用于治疗皮肤癣菌感染。 • 不良反应包括接触性皮炎、一过性轻度皮肤变红、烧灼感、
瘙痒感、脱皮及龟裂。
三、丙烯胺类抗真菌药
特比萘芬(terbinafine)
• 特比萘芬是通过对萘替芬 （naftifine）结构改造发现的活性 更高、毒性更低和口服有效的丙烯胺类衍生物。对曲霉菌、 镰孢和其他丝状真菌具有良好抗菌活性。
口服酮康唑不良反应较多。
咪源自文库唑(miconazole)
• 咪康唑为广谱抗真菌药。 • 口服时生物利用度很低。 • 目前临床主要局部应用治疗阴道、皮肤或指甲的真
菌感染。 • 因皮肤和粘膜不易吸收，无明显不良反应。
• 益康唑抗菌谱、抗菌活性和临床应用与咪康唑相仿
克霉唑(clotrimazole）
【抗菌谱】两性霉素B几乎对所有真菌均有抗菌活性，为广谱抗 真菌药。对新隐球菌、白色念珠菌、芽生菌、荚膜组织胞浆 菌、粗球孢子菌、孢子丝菌等有较强抑菌作用，高浓度时有 杀菌作用。
两性霉素B 【临床应用 】
静脉滴注用于治疗深部真菌感染。 真菌性脑膜炎时，除静脉滴注外，还需鞘内注射。
口服仅用于肠道真菌感染。 局部应用治疗皮肤、指甲及粘膜等表浅部真菌感染。
• 克霉唑为广谱抗真菌药。 • 口服不易吸收，血药峰 浓度较低，代谢产物大部
分由胆汁排出，1%由肾脏排泄。t1/2均为3.5~5.5h。
• 局部用药治疗 各种浅部真菌感染。
二）、三唑类
氟康唑(fluconazole)
• 氟康唑具有广谱抗真菌包括隐球菌属、念珠菌属和球孢子 菌属等作用。
• 是治疗艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药，与氟胞嘧啶 合用可增强疗效。口服和静脉给药均有效。