化学合成研发多肽蛋白质类创新药物

化学合成研发多肽蛋白质类创新药物提要

1.多肽蛋白质类药物特点、

2.多肽蛋白质类药物研发技术与方向

3.产品及市场的国际发展趋势

4.国内多肽蛋白质类药物的研发现状，条件，潜在优势及机遇

5.多肽蛋白质药物及相关产业发展策略

6.结论与期望

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1. 多肽蛋白质类药物特点

1) 基本原料简单易得

多肽蛋白质类药物主要以20种天然氨基酸为基本结构单元依序连接而得,代谢物氨基酸为人体生长的基本营养成分,可通过农产品发酵而制备。

2) 药效高，副作用低, 不蓄积中毒

多肽蛋白质类药物本身是人体内源性物质或针对生物体内调控因子研发而得，通过参与,介入,促进或抑制人体内或细菌病毒中生理生化过程而发挥作用,副作用低,药效高,针对性强，不会蓄积于体内而引起中毒。

3) 用途广泛，品种繁多，新型药物层出不穷

多肽蛋白质类药物是目前医药研发领域中最活跃, 进展最快的部分，是二十一世纪最有前途的产业之一。将20种基本氨基酸按不同序列相互连接, 可得到品种繁多,可用于治疗各种类型疾病的多肽蛋白质类药物。众多新型多肽蛋白质类药物在治疗艾滋病，癌症，肝炎，糖尿病，慢性疼痛效果显著。

4) 研发过程目标明确,针对性强

借助生命科学领域取得的大量研究成果, 包括对各类疾病发病机理的揭示, 对体内各种酶, 辅酶, 生长代谢调节因子的深入认识, 可以针对性开展多肽蛋白质类药物的研发。

2. 多肽蛋白质类药物研发技术与方向

1) 化学合成方法

以化学合成方法研制开发多肽蛋白质类药物，已成为广泛采用的有效手段。通过液相合成，固相合成，固/液合成相结合以及片段连接等方式, 已成功研发众多多肽蛋白质类药物。

2) 改造生物活性多肽及现有多肽药物

以生物活性多肽或现有多肽药物作参照，通过组合筛选，氨基酸序列简化或替代改造，是研发多肽药物的有效途径。

3) 提高活性多肽及现有多肽药物档次

通过对内源性多肽或现有多肽药物进行结构修饰，以克服原有产物的弱点，减少副作用，提高药效, 是研发多肽蛋白质类新药的重要渠道。

4) 针对具生物活性的多肽天然产物研发

以生物活性天然多肽,尤其是海洋生物活性多肽为模板, 开展构效关系研究，以提高活性与效价，简化结构并降低副作用，是研发多肽蛋白质类新药的重要方向。

5) 生物技术制备多肽蛋白质药物

采用生物技术制备多肽药物，是研发新型多肽蛋白质类药物的重要方法. 生物技术与化学合成方法相结合, 优势互补, 将可更好提高研

发效益。

3. 产品及市场的国际发展趋势

1) 优势受到高度关注, 中小型企业积极介入

研发多肽蛋白质类药物周期短, 成本低, 风险小及效率高的优势受

到高度关注，亦不乏中小型企业积极介入,研发成功的实例。研发一个新型化学药物的耗时周期平均为 7-10 年，需筛选 5,000-10,000 化合物及类似物, 并耗费巨额资金,承担巨大风险。与化学药物相比，由于多肽蛋白质的结构与功能特点, 使研发目标明确, 产生毒性及

免疫源性的机率降低，发现并确定新药序列的周期可缩短到数月至 2 年, 并大大降低投资风险。

达托霉素 (Daptomycin) 是含有13个氨基酸的环状多肽。国际超大型医药企业Lilly 于80年代对达托霉素开展研发但最终放弃。90年代末期,名不见经传的小型企业Cubist 以所掌握的特殊技术为支撑，对达托霉素展开研发，最终于03年9月成功通过美国食品与药品管理局 (FDA) 认证并投放市场。达托霉素治疗严重皮肤及软组织感染效果显著，Cubist 除获得巨大经济效益外，也因其以小型企业挑战实力强劲的超大型企业并取得成功而从默默无闻变得引人注目。

2) 市场占有率及销售额增长迅速

多肽蛋白质类新型药物层出不穷，品种繁多，在新药中所占比例不断增大, 市场占有率及销售额增长迅速 (表一), 众多候选新药正在加紧研制。

自95年以来，约 1/3通过认证的新药与多肽蛋白质相关; 04年全球有40多个与多肽蛋白质相关的新药投放市场；270个多肽蛋白质类

药物正在进行临床试验400个在开展临床前期研究； 2003 - 2010

年期间，全世界多肽蛋白质类新药的增长率将达10.5%; 许多多肽蛋白质类新药治疗艾滋病，癌症，肝炎，糖尿病，慢性疼痛效果显著。辉瑞全球研发中心资料显示，03年上市的27种新药中，有9种为多肽蛋白质类药物，所占比例为33%。另有1种以氨基酸为原料合成，故与多肽蛋白质相关新药达37%。

3) 高新技术及新型试剂所创效益倍受关注

高新技术，高效新型试剂等相关产业研发活跃，应用前景及所创效益倍受关注。科研成果付诸实用速度快, 效益高。比如: 化学联结(Chemical Ligation) 以短肽片段制备蛋白质; 高效偶联试剂(Coupling Reagents) 简化操作，提高收率; 精确结构多聚物 (FPSP) 用作研发新药的高效工具。

4) 化学合成多肽蛋白质研究样品具有广阔市场

化学合成众多多肽蛋白质研究样品以满足研究机构的不同需要，对于设计研究课题，跟踪生物体内生理生化过程，验证取得的研究结果，推动生命科学领域的更快发展起着举足轻重的作用, 它即是高技术

产业，也具有广阔的市场前景。

表一. 部分多肽蛋白质类药物，用途及市场销售额

4. 国内多肽蛋白质类药物的研发现状,条件,潜在优势及机遇

1) 优势正受到重视

多肽蛋白质类药物的优势正受到国内的关注和重视。04年6月, 中科院生物物理研究所成立了蛋白质与多肽药物实验室，是国内首家在生物大分子层面从事多肽药物研究的机构。国家投资的生化工程技术研究中心于96年成立 99年验收，下属北京，上海，南京及深圳四个分中心，各自以生物技术开展研发工作。其中, -1(含28个氨基酸),促伤口愈合多肽等药物的研发。 深圳中心目前正利用生物技术开展心钠肽(含28个氨基酸,国家863项目), 胸腺素

2) 民营企业工作开展活跃, 效益显著

北京，上海，天津，深圳，重庆，杭州，厦门，武汉，长沙，成都，海口，珠海等较发达的大中城市都创建了一家或数家多肽化学合成民营企业，主要开展多肽样品的化学合成及相关产业的营销并面向国