缩合反应

2. Wittig 反应
Ph3P CR2 + O C
Wittig
如果R',R"均为吸电子基团，不起反应
R' R2C R"
CO2Et OEt
酯交换
R2C O O
CO2Et
2)R2C=O
γ-内酯
R2C O O
CO2Et B -H+
R2C O O
CO2Et
机理
OH
-
Stobbe 反 应
R2C C CO2Et CO2
H+
R 2C
C CO2Et CO2H
反应特点
⑴γ-内酯化可分离出来，
其在碱作用下生成化合物（I）的反应不可逆 ⑵原料醛酮的自缩合(可逆的)，竞争不过这一反应 ⑶原料酮-酯缩合(可逆的)，竞争性相对弱
Ar CHO + RCH2COONa (RCH2CO)2O H Ar R COOH
Δ
芳香醛与脂肪酸酐在相应羧酸盐作用下生成不饱和酸 最简单的 Perkin 反应
O Ph CHO + H3C O O CH3 CH3COONa COOH Ph
Δ
肉桂酸 与Knoevenagel-Doebner反应相比，Perkin反应原料易得；但对于 有供电取代基的β-芳烯酸而言，收率要明显低于Doebner反应
I. 羟 醛 缩 合
产物：β- 羟基醛酮或α,β-不饱和醛酮 催化：酸或碱
1. 碱催化醛酮自缩合
OH 2CH3CHO
5% NaOH 45 C
。
CHO
H2 /Ni
5%HAc
CHO 巴豆醛
H2 / Ni / 浮石 145 C
。
OH 正丁醇Hale Waihona Puke Baidu
CHO
8 10% NaOH 。 60 75 C
2 乙基 1 己醇 （辛醇）
O KOH CH3 OH CH3 - H2O
O CH3 CH3
O CH 3 CH 2 O CH 2 O C CH 3
O
KOH
O
II. 克脑文格反应
示例
N H CO2Et H3C H3C CO2Et + H2O
H3C H3C
CHO + CH2(CO2Et)2
Δ
特点 类似Aldol缩合 双活化基团的羰基化合物为烯醇负离子供体 弱碱催化（一般为胺类化合物或吡啶） 产物特征为脱水缩合物（一般为E式）
+
C C
O O
H OH H O H 2O
O
特点
（i）直接生成脱水产物
O H+ 2 O
（ii）可生成氯代酮
O HCl(g) Cl O 碱 O
羟 醛 缩 合
---酸 催 化 自 缩 合
2
（ⅲ）反应收率低
羟 醛 缩 合
3. 混合醛酮缩合
1)用甲醛对醛酮进行α-羟甲基化或亚甲基化. 2)用芳甲醛对醛酮进行α- 芳亚甲基化（Claisen- Smith反应）
Perkin 反 应
CHO OH
(CH3CO)2O CH3COONa O O
写出机理并解释 双键的立体化学
CHO
O (CH3CO)2O CH3COONa O OH OH
H2 Ni
PPA or HF O
问题：如果先环 化，后氢化是否 可行？为什么？
IV. Stobbe反应
1. Stobbe 反应的一般形式
Perkin反应机理
O H2C H Ph CH O OAc O O O Ph O CH3 Ph O CH3 O Ph O + O O CH3 OAc O H O O O O CH3 H2C O O CH3 Ph CH O O O O CH3
Perkin 反 应
O
经过六元 环中间体
2. Perkin反应的应用
CH CHNO2 OCH3
甲苯 Fe,HCl,FeCl3
O CH2CCH3 OCH3
(63~67%)
H3O+ OCH3
CH3 CH2 C=NOH
此外，NCCH2COOH、CH2(COOH)2、HOOCCH2COOR等均可以缩合。
克 脑 文 格 反 应
O
CHO
+ CH2(CN)2
PhCH2NH2
O CH C
催化剂
缩合产物
多数情况下以碱为催化剂，少数情况下则为酸催化， 有时既加酸又加碱是为了形成一定的缓冲溶液。
以醛（或酮）为羰基供给者的有关缩合反应----机理
BBH H OC C H OH C (I) C H BH 2O C C
可以反应
CH2
C-
O
BH
（IV）
(II) 最终：脱水产物
中间产物：烃基化合物 可以反应 （III）
C CH CHO
(99%)
羟 醛 缩 （ii）烯醇硅醚法 烯醇硅醚的制备 合
O
1)LDA 2)Me 3SiCl
定向的羟醛缩合
OSiMe 3 + OSiMe 3 热力学控制 +
OSiMe 3
动力学控制 9% 2% 84% 13%
。 条件：1） LDA/0 C /10min 2) Me 3 SiCl Me 3 SiCl/Et3 N/ 。 65 C/60hr
NH , HOAc, EtOH
CH2(COOC2H5)2 , 3h O
COOC2H5 O
( 73~78%)
(分子间环合；酯交换）
醛及活泼酮（甲基酮、环戊酮等活泼的脂环酮）
克 脑 文 格 反 应
（ii） 乙酰乙酸乙酯
O CH3CHO 2CH3CCH2COOC2H5
NH , EtOH -5 C
o
醛能顺利反应
( 90%)
克 脑 （ⅲ） 氰乙酸酯 文 O 格 NCCH2COOC2H5 反 C2H5CCH3 应
（ⅳ） 硝基烷烃
醛及酮均能顺利反应
H2NCH2CH2COOH 苯带水
C 2H 5 CH3 C CH
CN COOC2H5
( 81~87.5%)
醛及酮
CH3
CHO OCH3
CH3CH2NO2
n-C4H9NH2 甲苯带水
2. Stobbe 反应的应用
合成α-亚烃基丁二酸单酯 应用α-亚烃基丁二酸单酯合成 合成β,γ-烯酸或γ-内脂 合成稠环芳烃
(i) 合成β,γ-烯酸或γ-内酯
CO2Et
Stobbe 反 应
--应 用
Ph Ph
C O
CO2Et
Ph
t BuOK Ph
C
CO2Et H+/ COOH
Ph Ph
C
CO2H
7% 58%
定向羟醛缩合
O
1） LDA/THF 低温 2）Me3SiCl 3) 分离
-
OSiMe3
PhCHO R4N F
+ -
O
OH Ph （产率较高）
(绝纯）
R4N F 催化剂活化 烯醇硅醚（F 活化Si）
+
-
羟 醛 缩 合
5.分子内的羟醛缩合（分子内形成环状化合物）
O CH3 CH3 O
O CH 3 + O CH 2 CH O CH CH 3 H 2O KOH
β-氨基酮
酸催化
酸催化或碱催化
以醛（或酮）为羰基供给者的有关缩合反应
一些常用于生成烯醇负离子的碱
强碱
Na NH2 CH(CH3)2 Li N CH(CH3)2 O Na CH2 Na H S CH3
NaOH NaOR
a
较强碱
较弱碱
b
叔胺类 吡啶衍生物
(LDA)
a b
强碱可使羰基化合物完全烯醇负离子化 用于活泼a-氢的烯醇负离子化（如β-双羰基化合物）
OH HO H H CH 3C O H OH OH -H 2O
HO H
CH 3C O
H
OHHO H H H OH OHHO H
混 合
羟 醛 缩 合
----
CCH3 -H2O O H CCH3 O
Aldol 缩 合
羟 醛 缩 合
4. 定向的羟醛缩合
Ph Ph C O + C H 3C H O Ph Ph C CH CHO
O
Stobbe
COOH
反 应
--应 用
O n-C6H13CCH
CH2COO 2Na COO
O H3O+ n-C6H13CCH2CH2COOH (85%)
Stobbe 反 应
--应 用
(ii) 合成稠环芳烃
CO 2Et
Ph
O
Stobbe反应 Ph
CO2Et CO2H
HF
O
H2/ Ni
CO2Et
H+ H 2O OH
以醛（或酮）为羰基供给者的有关缩合反应
不对称酮的烯醇负离子化
O CH3 B: O CH3 + O CH3
O R C H2 C CH3
O B: R C C H CH3 + R C H
O C CH2
生成条件
弱碱 常温或加热 强碱时酮过量 （使可逆） 热力学控制
强碱 低温 酮不过量 （使不可逆） 动力学控制
(活 性 相 对 低 ) (活 性 组 分 )
主要产物是乙醛自缩合 生成的巴豆醛
常用定向羟醛缩合方法
亚胺法(在强碱条件下) 烯醇硅醚法(在Lewis酸条件下) （i）亚胺法
NH2 CH3CHO + CH3CH N
1)LDA 2)Ph2C O
Ph Ph
OLi C CH2CH N
形成亚胺后就不能自缩合
H3O+ Ph Ph
COOC2H5 CHCOCH3 CH3CH CHCOCH3 COOC2H5
得到双分子缩 合物，进一步 环化为环己烯 酮类化合物
冰HOAc, H 2SO 4
H 5C 2OOC CH 3
CH 3
(47~50%)
O
OCH3 CH3O CHO NH2 O
COOC2H5 CH2 C CH3
NH
OCH3 CH3O N COOC2H5 CH3
Ph3P CHR2 X
O NaCH2SCH3, LiBu, KOCR3, NaNH2 等
R = 烷基
较不易生成， 用强碱制备 (亲核性高）
NaOEt
Ph3P CH2Ph X Ph3P CH2CO2Et X NaOEt
Ph3P
CH2Ph
Ph3P CH2CO2Et or NaOH
较稳定，易生成 （亲核性低）
CN
+ H2O
CN
O
+ NCCH2CO2Et
RNH3OACH3 C
CN
+ H2O
CO2Et
CHO
+
CH2(COOH)2
吡啶
Δ
COOH
+
H2O
Doebner反应 醛酮与丙二酸或氰基乙酸在吡啶或吡啶-哌啶 催化下缩合，生成β-丙烯酸并伴随脱羧
III. Perkin反应（类似Aldol缩合）
1. Perkin 反应的一般形式
以醛（或酮）为羰基供给者的有关缩合反应----反应组分
α-H化合物
醛酮
产物
（I）或（II） Aldol缩合
活泼亚甲基化合物 （II）
Knowvenagel反应 其它反应（IV） Stobbe反应 其它反应（IV） Perkin反应 Mannich反应
醛酮
丁二酸酯 （琥珀酸酯） 羧酸酐 醛+胺
（II） （II）
缩 合 反 应
缩合反应
缩合反应
通常是指两个（或多个）分子发生反应生成新键时常 伴随小分子（如水、醇、氨、卤化氢等）生成的反应
本章主要内容
以醛（或酮）为羰基供给者的有关缩合反应 酯缩合及相关反应
一、以醛（或酮）为羰基供给者的有关缩合反应
(羰 基 组 分 ) 醛酮 +
(活 泼 H组 分 ) α 活泼氢化物
不同活性亚甲基化合物的反应
（i） 丙二酸酯
CHO
NH , C6H5COOH
CH2(COOC2H5)2
苯带水
CH C(COOC2H5)2
(89~91%)
克 脑 文 格 反 应
O
C6H2NH2 , HCl, ZnCl2
CH2(COOC2H5)2
100 C
o
CH(COOC2H5)2
(30%)
CHO OH
A
用甲醛对醛酮进行α-羟甲基化或亚甲基化
NO2 NH O O NO2
CH2O NaOH
CH2OH O NH O 氯霉素中间体
B
用芳甲醛对醛酮进行α- 芳亚甲基化（Claisen- Smith反应）
HO + CHO O O O 复盆子酮香料
NaOH
HO
HO
H2/ Ni
特点 直接获得脱水产物β-芳基-α,β-不饱和醛酮 产物中双键为反式构型占优势
Ph Ph O O -H
+
Ph
Ph PhO O
C Ph + HO
C
+
O
Stobbe反应的产物还可以进一步反应制备γ-酮酸
COOH n-C6H13CH C CH2COOH COOH
Br2, CCl4 25 C
o
n-C6H13CH Br
C Br
CH2COOH
NaOH,H2O 80~90 C
o
O O n-C6H13 COOH n-C6H13 O
OH
H2 / Cu
CHO
羟 醛 缩 合
---自 缩 合
碱催化醛酮自缩合
O Ba(OH) or Ca(OH) 2 2 。
10~20 C
OH O 双丙酮醇
H+ HBO3, HNO3
2
O H2/ Ni
苯磺酸都可以
O
甲基异丁基酮 (常用溶剂) 酮缩合可逆性大，反应较慢。
2. 酸催化醛酮自缩合
(使 O=C中 C 的 亲 电 性 增 加 ) C C O O H+ H+
R2C O + CO2Et CO2Et 强碱 R2C C CO2Et CO2H
反 应 物 反应条件 产 物
醛或酮 + （α-取代）丁二酸酯（琥珀酸酯） 强碱（常用：t-BuOK、EtONa、NaH、Ph3Na） α-烷（芳）烃亚甲基丁二酸单酯
Stobbe 反应机理
CO2Et CO2Et 1) B
-
R 2C O O
CO2Et
CO2Et
OH
V. Wittig反应
1. 磷 Ylide —— Wittig试剂
SN2
Ph3P
+ R2CH
-HB
Ph3P CR2X H B
X
Ph3P
CR2
Ph3P
CR2
Ylide Wittig试剂
邻位两性离子，有亲核性
Ylene
Wittig 反 应
不同类型的磷Ylide
强碱
强碱
Ph3P CR2