9- 病因与因果推断

关联的特异性
幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡关联的特异性表现在：
70%~95%十二指肠溃疡患者的胃窦部可检出幽门螺杆菌 感染幽门螺杆菌者发生十二指肠溃疡的比率比没有感染者 高的多
用幽门螺杆菌感染动物，能使之发生胃十二指肠 溃疡、慢性胃炎，病理改变与人类感染相似
根除性治疗幽门螺杆菌感染后可预防十二指肠溃 疡复发
美国夏威夷的巢式病例对照研究发现： 幽门螺杆菌感染者发生十二指肠溃疡的风险是没有感
染者的4倍（95%CI：1.1～14.2）
我国的一项病例对照研究表明：
幽门螺杆菌感染与胃十二指肠溃疡关联的OR值达 15.63
（ 95% CI ：5.05～48.43)
系统综述：非洲17个国家内窥镜确诊的40项前瞻性研究，累计受检人群20531例
关联的时间顺序是必需满足的；关联的强度、关联 的可重复性、剂量反应关系及实验证据有非常重要
的意义；其他标准可作为参考。
在因果关系的判断中，并不一定要求8条标准全部满
足。但满足的条件越多，则其因果关联成立的可能
性越大。
应用实例
幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡
1982年澳大利亚医生Barry Marshall 和 Robin Warren
指某因素与疾病之间的关联与该病已知的
自然史和生物学原理相一致。
实验证据（experimental evidence）
指用实验方法证实去除可疑病因可引起某疾病发生频
率的下降或消灭，则表明该因果关联存在终止效应
（cessation effect），其作为因果关联的判定标准论
证强度很高
Hill标准的综合判断
病因分类
宿主因素
先天因素
congenital factors 遗传基因、染色体、 性别差异等
环境因素
生物因素
biological factors
物理因素
physical factors
后天因素
acquired factors
化学因素
chemical factors
免疫状况、年龄、发 育、营养状况、心理 行为特征等
分析性研究
病例对照研究
队列研究 临床实验
实验性研究
现场试验 社区试验
验证病 因假说
图9-6
流行病学病因研究方法
建立假说
Mill准则（Mill’s canons）
求同法（method of agreement）
事件（病例,A） 有关（暴露）因素
A,B,C,D -------- x,w,y,z A,E,F,G -------- x,t,u,v
第 九 章
第一节 病因的概念
第二节 病因研究的方法与步骤 第三节 因果推断
第一节 病因的概念
病因定义
病因分类 病因模型
病因的作用方式
迷信阶段
病 因 概 念 的 认 识 历 程
朴素唯物主义
活的传染物 病原微生物 生物学病因
单一病因 单一病因说
多病因说
多病因
Robert Koch (1852-1885） 德国19世纪著名细菌学家 发现炭疽菌和结核菌 1905年获得医学诺贝尔奖
生频率就会下降。
危险因素（ risk factor）定义：
在复杂病因所致疾病或未明确病因时，相关致病
因素常被称为危险因素。
流行病学对病因的认识在疾病防控上的重要意义
不必等待把某种疾病的所有危险因素都搞清 楚后再进行防控，一旦从流行病学角度清楚 了某种病因作用，即可针对该病因采取措施
伦敦宽街霍乱爆发死亡病例的地区分布（ 1854年）
举例：非肝癌个体（非A）均无乙肝感染（无x）
同异并用法（joint method of agreement and difference）
(1)求同部分
+
(2)求异部分
所以，x是A的原因
举例：肝癌(A)病例均有乙肝感染(x)；非肝癌个体均 无乙肝感染
共变法（method concomitant variation）
- 冠心病 - 糖尿病 - 肿瘤 …
- 全球化 - 城市化 - 人口老龄化 …
图9-4
常见慢性病的病因链
图9-5 肝癌发病的病因链和病因网模型示意图
多因素病因理论的实际意义
大多数疾病由多因素所致
相应的防控措施也应该是综合性的
针对病因链和病因网中的某些关键和薄弱环节 采取措施，就可能降低疾病发生率
所以，x是A的原因 举例：肝癌病例（A）均有乙肝感染（x）
求异法（method of difference）
事件（对照,非A） 有关（暴露）因素
B,C -------- (x不出现), w,y D,E -------- (x不出现), z,t F,G -------- (x不出现), u,v
所以，x是A的原因
关联的可重复性
世界上不同国家的大多研究均支持两者之间的关联
综合分析发现：幽门螺杆菌感染相关消化道疾病在该地区常见， 其中十二指肠溃疡4326例（21.1%），胃溃疡 691例（3.4%）， 胃癌503例（2.4%）。与其他地区的研究结果一致。
（ Agha A et al. Scand J Gastroenterol）
病因的作用方式
一因一病
一种因素仅引起 一种疾病的发生
一因多病
一种因素可以引起 几种疾病的发生
病因的作 用方式 多因多病
多种因素引起多 种疾病的发生
多因一病
多种因素导致一 种疾病的发生
第二节 病因研究的方法与步骤
现况调查 描述性研究 病例报告 生态学研究 建立病 因假说 检验病 因假说
病因研究 的方法
验证假说
无论是通过流行病学，还是通过基础医学或临床医 学研究方法获得的病因假说，最终仍需回到人群中， 用实验流行病学的方法进行验证 研究方法多数是干预实验或类实验
表9-1 不同研究方法的因果关系论证强度比较
排除机遇关联（随机误差）
观察到的关联
排除虚假关联（选择、测量偏倚）
有统计学关联
排除间接关联（混杂偏倚）
每一例病人体内都可以通过 纯培养分离到该病原体； 在其他疾病患者中没有发现 该病原体； 该病原体能够使实验动物引 发同样的疾病； 被实验感染的动物中也能分 离到该病原体。
对非传染性疾病的病因的认识
那些能使人群发病概率增加的
因素就是病因，减少这些因素
中的一个或多个就会降低疾病
发生的频率。
剂量-反应关系
随着幽门螺杆菌感染率的下降，十二指肠溃疡的发病率和复
发率也呈下降趋势，存在较为明显的剂量反应关系
过去的30多年间，欧美等很多发达国家 的幽门螺杆菌的人群感染率出现了明显 下降，而十二指肠溃疡发病率和患病率 也随之出现了下降
剂量-反应关系
台湾一项基于人群的研究分析胃十二指肠溃疡住院率的10年变化情况
系统综述和meta分析方法为多项研究结果的定性
和定量合并提供技术支撑。
关联的特异性（specificity）
指某因素只能引起某种特定的疾病（某疾病 的发生必须有某因素的暴露才会出现）
剂量-反应关系 （dose-response relationship）
指某因素暴露的剂量、时间与某种疾病的发生之间存
胃肠黏膜上皮细胞修复功能损害
十二指肠酸液浓度的升高
十二指肠内的胃上皮化生
黏膜损伤并导致十二指肠溃疡形成
关联的一致性
诸多基础与临床研究表明幽门螺杆菌可引起胃窦炎和胃酸过度分泌
Ohkusa等将不同幽门螺杆菌菌株经口服接种于蒙古沙土鼠，12 周后发现： 各组的感染率高达80%～100% 其中一组14周龄的沙土鼠十二指肠浅表溃疡发生率达33% 10只对照组沙土鼠均无感染和溃疡的发生（P<0.05）
Lilienfeld AM （1920-1984） 约翰.霍普金斯大学 流行病学教授
病因是疾病发生中起重要作 用的事件、条件或特征，没 有这些因素的存在，疾病就 不会发生。
Rothman KJ
充分病因和必要病因
充分病因(sufficient cause)：最低限度导致疾病发生的 一系列条件、因素和事件。 必要病因(necessary cause)：某种疾病的发生必须具有 的某种因素，这种因素缺乏，疾病就不可能发生。但 是有该因素的存在，却并不会一定导致疾病的发生。
（/10万）
46.4/10万
13.6/10万
因十二指肠溃疡住院率，1997-2007，降低了71%；并且在不 同性别、不同年龄和不同等级医院中均呈现这种下降趋势 幽门螺杆菌根除治疗同期有202%的增加
生物学合理性
幽门螺杆菌 胃窦部黏膜的上皮细胞
刺激胃窦G细胞增加胃泌素的分泌
胃酸分泌过多
胃窦D细胞释放生长抑素
事件（效应,A） 有关（暴露）因素
A1,B,C -------- x1,w,y
A2,D,E -------- x2,z,t A3,F,G -------- x3,u,v 所以，x是A的原因
举例：随着吸烟(x)量的增加，发生肺癌(A)的危险性也增加
剩余法（method of residues）
事件 有关（暴露）因素
继发关联
真实关联（因果推断）
图9-7
因果关联的推导步骤
第三节 因果推断 因果推断的标准，Hill’s criteria
关联的时序性
关联的强度 关联的可重复性 关联的特异性
剂量-反应关系
生物学合理性 关联的一致性 实验证据
关联的时序性（temporality）
指因与果出现的时间顺序
怀疑病因X→疾病Y，则X必须发生于Y之前，这在病因判断
A,B,C -------- x,w,y B -------- w C -------- y 所以，剩余的x是A的原因
举例：肝癌（A）的发生除了病毒感染(w)和黄曲霉毒素 (y)能解释的部分，还有未能解释的部分，这部分就可归
因于其他“剩余”因素，如：饮水中的藻类毒素(x)
检验假说
流行病学常用的分析性研究方法有病例对照研 究和队列研究 论证的步骤一般是先做病例对照研究，然后做 队列研究
发现了幽门螺杆菌与胃溃疡
的因果关联
关联的时序性
幽门螺杆菌感染早于十二指肠溃疡的发生
前瞻性队列研究：随机抽样既往无上消化道溃疡的2416人，随访11年
（ Rosenstock S et al. Gut ）
关联的强度
综合多项研究表明幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡间 存在着强的关联性，OR值可达4～16
社会因素
social factors
病因模型
三角模型
致病因子、宿主和环境是 疾病发生的三要素，各占 等边三角形一个角 三者处于相对平衡状态， 人体保持健康；其中某要 素发生变化，三者失去平
图9-2 流行病学三角
衡，将导致疾病
轮状模型
核心是宿主，其中的遗传物 质有重要作用；外围的轮子表 示环境，包括生物、理化和社 会环境 强调环境与机体的密切关系 以遗传为主的疾病，遗传核
图9-1
必要病因、充分病因和组分病因的关系
组分病因（component causes）：将联合作用效果中 的各个因素称为组分病因。
现代流行病学病因定义
病因（causation of disease）定义：那些能
使人群发病概率增加的因素，就可以认为是疾病
的病因，其中某个或多个不存在时，人群疾病发
中是唯一要求必备的条件。
关联的强度（strength）
指疾病与暴露因素之间关联程度的大小，常用 OR 或 RR 值来描述 关联强度越大，存在因果关联的可能性也越大
关联的可重复性（consistency）
指某因素与某疾病的关联在不同研究背景下、不
同研究者用不同的研究方法均可获得一致性的结 论；
生
物
遗传核
社 会
环
境
环
境
可大些；与环境密切的疾病，
外围的环境则大些
理 化 环 境
图9-3 轮状模型
病因链和病因网模型
病因链(chain of causation)：指一种疾病的发生常是 多种致病因素先后或同时连续作用的结果
病因网(web of causation)：指一种疾病的发生和流行，
在的一种阶梯曲线； 暴露剂量越大、时间越长，疾病发生的概率也越大。
生物学合理性 （biologic plausibility）
指能从生物学发病机理上建立因果关联的合理性； 但是，在当前虽不能用已有的生物医学知识解释的因
果假设，不一定没有成立的可能性，也可能在未来被
科学进步所证实。
关联的一致性（coherence）
百度文库
可能是两条以上病因链并行作用，并彼此纵横交错，
交织如网
病因链模型
近端病因 （proximal cause）
病 因
中间病因 （intermediate cause）
远端病因 （distal cause）
根据不同病因所在病因链上的位置分类
疾 病
近端病因
中间病因 远端病因 - 合理膳食 - 少体力活动 - 吸烟 … - 高血压 - 高血糖 - 超重/肥胖 …