九版内科学-哮喘asthma

炎 症 反 应
呼吸道水肿 细胞浸润 上皮下纤维化 粘膜和血管通透性增加 气道高反应性
免疫学刺激(抗原致敏 后，变应原再次刺激)
哮
喘
发病机制（pathogenesis）-wk.baidu.com疫— 炎症机制
外源性变应原 生特异性IgE （初次）
嗜碱性粒细胞
易感者
B淋巴细胞产 +肥大细胞、
外源性变应原 IgE-肥大细胞、IgE-嗜碱性粒细胞 （再次） 脱颗粒
呼吸系统疾病
支气管哮喘
(bronchia asthma，简称哮喘)
邓丽君
1953~1995 因哮喘急性发作 病逝泰国
贝多芬
1770-1827
由于哮喘和 束手无策的 医生而死于 维也纳
GINA
全球性哮喘防治创议已成为 目前防治哮喘的权威指南 （Global Initiative for Asthma)
释放活性介质
气道平滑肌收缩 作用于炎症
细胞
血管通透性增加 黏膜上皮肿胀、分泌物增多 气道
根据变应原吸入后哮喘发生的时间 可分为:
●速发型哮喘反应（IAR）：立即发病，1530min达高峰，2h后逐渐恢复正常。 ●迟发型哮喘反应（LAR）：6h左右发病，持续 时间长，可达数天。 ●双相型哮喘反应（DAR）
粘液栓
神经激活
上皮脱落 血浆渗出 水肿形成 粘液分泌过多 血管扩张 新血管形成
感觉神经激活
胆碱能反射 平滑肌收缩 肥大 / 增生
哮喘炎症发展过程
急性炎症
慢性炎症 气道重塑
时间
哮喘的病理生理改变
急性 炎症 慢性 炎症 气道 重塑
支气管收缩 粘膜水肿 气道分泌增多
增加炎症细胞数量
细胞增殖
上皮损伤
细胞外基质增多
气道狭窄
气道高反应性
降低气流可逆性
症状
哮喘恶化/加重
二、发病机制
1.气道免疫－炎症机制
(1)气道炎症形成机制
非免疫刺激性 (病毒感染、物理和化学刺激)
细 胞 激 活
肥大细胞 上皮细胞 巨噬细胞 淋巴细胞 嗜酸性粒细胞
炎症细胞 炎症介质 细胞因子
粒细胞反应： 嗜中性粒细胞 嗜酸性粒细胞 嗜碱性粒细胞 活化单核细胞 巨噬细胞 淋巴细胞 气道平滑肌细胞 气道上皮细胞
哮喘患者的特异性体质（atopy）、气道高 反应性和血清总IgE水平与遗传密切相关 不少哮喘患者有哮喘家族史 可能与第11号染色体上的哮喘基因有关 全基因组关联研究GWAS鉴定了很多哮喘易 感基因
病因学（etiology） —
环境因素
发病机制（pathogenesis）
气道免疫—炎症机制 神经调节机制
发病机制（pathogenesis）-免 疫—炎症机制
气道炎症学说认为：哮喘是一种涉及 多种炎性细胞及炎症介质相互作用的 一种慢性气道炎症疾病。 气道炎症是各型各期哮喘的共同病理 学特征，是哮喘的本质 气道炎症是AHR的病理基础
炎症是哮喘发作的核心
抗原
巨噬细胞/ 树突状细胞 Th2 细胞 肥大细胞 中性粒细胞 嗜酸性细胞 上皮细胞 上皮纤维化
（2）气道高反应性（AHR）
AHR是指气道对各种刺激因子如变应原、理化因素、运动、药物
等呈现的高度敏感状态。 出现 AHR者并非都是支气管哮喘，如长期吸烟、接触臭氧、病毒 性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等也可出现AHR。
AHR 是哮喘的基本特征，可通过支气管激发试验来量化和评估，
有症状的哮喘者几乎都存在AHR。
目前普遍认为气道慢性炎症是导致 AHR 的重要机制之一。 AHR 常有家族倾向，受遗传因素的影响。无症状的气道高反应性者出
现典型哮喘症状的风险明显增加。
（3）气道重构
是哮喘的重要病理特征，表现为气道上皮细胞黏液化生、 平滑肌肥大/增生、上皮下胶原沉积和纤维化、血管增生 等，多出现在反复发作、长期没有得到良好控制的哮喘患 者。 气道重构使哮喘患者对吸入激素的敏感性降低，出现不可 逆气流受限以及持续存在的AHR。气道重构的发生主要与 持续存在的气道炎症和反复的气道上皮损伤/修复有关。 除了炎症细胞参与气道重构外，TGF-β、血管内皮生长因 子、白三烯、基质金属蛋白酶-9、解聚素-金属蛋白酶-33 等多种炎症介质也参与了气道重构的形成。
GINA二十年：引领哮喘管理理念的 不断进步 1995. GINA指南首次公布。 2002. GINA指南首次给予证据更新，全面描 述哮喘的炎症机制，推荐ICS是最有效的控制 2006. GINA指南推荐给予哮喘控制水平 药物。 进行阶梯治疗，明确推荐重度哮喘使用 2010.GINA 指南明确提出哮喘作为一种慢性 ICS+LABA 治疗。 疾病的管理目标：实现哮喘当前控制和降低未 2012.GINA指南明确提出哮喘是一种异质性的慢 来风险。 性呼吸疾病，需要个体化治疗。 2014.GINA指南首次提出：ICS+LABA是中重度哮 喘患者首选控制药物 2016.增加噻托溴铵作为第四季治疗药物在>12岁 2017.哮喘慢阻肺重叠（Asthma-COPD 人群中的使用
定义（definition）
以前的定义：多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、 T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组 分参与的气道慢性炎症（chronic inflammation of the airway）性疾病 慢性气道炎症+气道高反应性为特征 异质性疾病 主要特征：气道慢性炎症 气道高反应性 多变的可逆性气流受限 病程延长出现气道结构改变-气道重构 临床表现：反复发作的喘息 气急 胸闷 咳嗽，常夜间 或凌晨发作，多数自行缓解。可控制。
项 组胺 PGD2 PGF2a PGE2 TX
目
附表 与哮喘喘有关的炎症介质及其作用 支气管 气道分 微血管 炎症细 收 缩 泌亢进 渗 漏 胞趋化 + + + + + + ? ? － ++ + ? _ － + ++
气道高 反应性 － － － +
LTB4 + ++ + － － LTC4 ++ ++ ++ ? + LTD4、E4 PAF ++ + ++ ++ ++ + + ++ 缓激肽 － － + ? ? ? 腺苷 － + ++ ++ + P 物质 － ++ + + 神经激肽 A － － + + + ++ 补体碎片 － + ? + ++ 5-羟色胺 － + ? + ? 氧自由基 － 注： ++ 为作用强； + 为作用弱；+ 为作用未肯定；－为无作用；？为作
流行病学
哮喘已成为一种全球性的最常见慢性疾患
全球有三亿哮喘病患者 我国约有三千万哮喘病患者 哮喘病的发病率和病死率呈上升趋势 全球治疗支气管哮喘的医疗费用高达30亿 美元/年 约40%的患者有家族史
病因学（etiology） 遗传因素 环境因素
病因学（etiology） —遗
传因素
哮喘是一种复杂 多基因遗传倾向病