药物性肝损伤指南解读(修改后)
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药物性肝损伤指南解读
内容
一、概念 二、流行病学 三、发病机制 四、DILI 的病理分类 五、DILI 的临床分型和表现 六、实验室、影像和病理检查 七、诊断和鉴别诊断 八、治疗
2
概念
药物性肝损伤（DILI）
是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制 剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保 健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产 物乃至辅料等所诱发的肝损伤。
表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现 病情严重者可出现ALF或SALF
17
临床表现
慢性DILI 在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失 代偿性肝硬化、AIH样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆 管消失综合征（VBDS）等。 少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等。 SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等 表现。
5
NSAIDs肝毒性
对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损； ＞5g肝损发生率很小； ＞10g引起肝功能衰竭；
引起肝损的常见中药
菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶、天 花粉、斑蝥、合欢皮、铅丹、葛根素、黄药子、地榆、 毛冬青、桑寄生、麻黄、黄芪、柴胡、独活等
壮骨关节丸、大小柴胡汤、复方青黛丸、牛黄解毒片、 克银丸、白癜风胶囊、昆明山海棠片、肠清茶等 菊科的千里光属、泽兰属、菊三七属和蜂斗菜属； 紫草科的所有属； 豆科的猪屎豆属和野百合属； 兰科的羊耳蒜属；
总结而言，DILI 的特点为损伤靶点多，病理类型多，囊括了肝脏
病理的所有范畴，无特异性。
DILI 的病理分类
DILI 的病理分类
DILI 的临床分型和表现
病 程：急性DILI和慢性DILI 发病机制：固有型和特异质型
受损靶细胞类型分类
肝损类型 肝细胞型
ALT或ALP 仅有ALT>正常上限2倍
、重度）、混合性肝炎、淤胆性肝炎、单纯性淤胆和肝窦阻塞综 合征（SOS）、肝小静脉闭塞症（VOD）;慢性根据其发展过程分 为慢性肝炎 - 肝纤维化 - 肝硬化、胆管消失综合征 / 慢性淤胆型 肝炎 - 胆汁性肝纤维化 - 胆汁性肝硬化、SOS/VOD- 淤血性肝纤 维化 - 淤血性肝硬化以及特发性门静脉高压症（IPH）。不同分 类之间均有其对应关系。
发病机制
固有型肝毒性特点： 短期内（数日）引起急性肝损害 剂量相关 个体敏感性无关 复制成动物模型
10
பைடு நூலகம்
发病机制
特异质型肝毒性特点：
剂量无关 个体敏感性有关 很难复制模型 引起肝病潜伏期变化大（数月） 仅在少数患者产生肝损伤
11
发病机制
指南提出，将 DILI 的发生发展完全归因于 活性代谢产物增多而导致毒性增加的传 统观念并不准确，目前观点认为，肝组 织修复状态可能是肝损伤进展或消退的 内在决定性因素。
诊断难点： 发病时间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽 所谓病因未定肝炎，非甲~非戊肝炎 忽视药物性肝炎存在 无很好确诊方法和诊断标准 诊断成立必须同时具备以下三点：
1.用药史； 2.肝损伤； 3.药物与肝损伤之间的因果关系。
20
诊断要点
需注意排除其他病因所致肝损伤 当有基础肝病存在时，叠加的 DILI 易被误认 为原有肝病的发作或加重，需注意鉴别； 当有多种病因存在时，更难诊断 DIL
18
实验室、影像和病理检查
实验室检查 ALT、ALP、GGT 、Tbil、INR 影像 超声、CT、MRI 、ERCP 病理检查 新的生物标志物 细胞凋亡相关的 BM、细胞坏死相关的 BM、线粒体 特异性 BM、与免疫应答相关的 BM、反映胆汁淤积 的 BM、与药物代谢相关的 BM 等
19
诊断和鉴别诊断
DILI 的耐受性、适应性及易感性的定义
耐受性：是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化
学证据；
适应性：是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学
证据，但继续用药生化学指标恢复正常；
易感性：是指个体在药物治疗过程中甚至停药后出现
DILI，且不能呈现适应性缓解。 准确区分上述概念对 DILI 的治疗决策有重要意义。
3
流行病学
发达国家介于1/100 000——20/100 000 法国2012年 DILI年发病率约为13.9/100 000 冰岛2013年 DILI 年发病率约为19.1/100 000 我国 急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%
4
引起DILI的药物
药物 传统中药 抗感染药 抗肿瘤药 激素类药 心血管药 NSAIDs 免疫抑制剂 镇静和神经精神药物
ALT/ ALP 或 R ≥5
胆汁瘀积型 仅有ALP>正常上限2倍
或 R ≤2
混合型
ALT、ALP均>正常上限2倍 和 R 2~5
肝血管损伤型
肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）、紫癜性肝病（PH）、巴德-基亚里综合征（ BCS）、可引起特发性门静脉高压症（IPH）的肝汇管区硬化和门静脉栓塞、肝脏结节性再生
比例（%） 23 17.6 15 14 10 8.7 4.7 2.6
中草(成)药所致DILl以 中成药常见，单一用药 以雷公藤及土三七多见； 抗肿瘤药物所致 DILl 多 以化疗联合用药多见。 两类文献中，中草(成)药 和保健品引起的DILl均 在20％左右，单独报道 的药物多为何首乌、菊 三七、黄药子。
性增生（NRH）等
R =（ALT 实测值 /ALT ULN）/（ALP 实测值 /ALP ULN）
16
临床表现
急性DILI 临床表现通常无特异性 潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月 多数患者可无明显症状 血清ALT、AST及ALP、GGT不同程度的升高 部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适 淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等 少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏
指南新引进「恢复性组织修复（RTR）」 的概念，RTR 以肝细胞再生和肝组织修 复为特征。
DILI 的病理
根据靶细胞分为肝细胞损伤、胆管上皮细胞损伤和肝血管内皮细
胞损伤；
根据临床分型分为肝细胞损伤型、混合型、胆汁淤积型和肝血管
损伤型；
根据病程分为急性和慢性，急性 DILI 包括小叶性肝炎（轻、中
内容
一、概念 二、流行病学 三、发病机制 四、DILI 的病理分类 五、DILI 的临床分型和表现 六、实验室、影像和病理检查 七、诊断和鉴别诊断 八、治疗
2
概念
药物性肝损伤（DILI）
是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制 剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保 健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产 物乃至辅料等所诱发的肝损伤。
表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现 病情严重者可出现ALF或SALF
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临床表现
慢性DILI 在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失 代偿性肝硬化、AIH样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆 管消失综合征（VBDS）等。 少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等。 SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等 表现。
5
NSAIDs肝毒性
对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损； ＞5g肝损发生率很小； ＞10g引起肝功能衰竭；
引起肝损的常见中药
菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶、天 花粉、斑蝥、合欢皮、铅丹、葛根素、黄药子、地榆、 毛冬青、桑寄生、麻黄、黄芪、柴胡、独活等
壮骨关节丸、大小柴胡汤、复方青黛丸、牛黄解毒片、 克银丸、白癜风胶囊、昆明山海棠片、肠清茶等 菊科的千里光属、泽兰属、菊三七属和蜂斗菜属； 紫草科的所有属； 豆科的猪屎豆属和野百合属； 兰科的羊耳蒜属；
总结而言，DILI 的特点为损伤靶点多，病理类型多，囊括了肝脏
病理的所有范畴，无特异性。
DILI 的病理分类
DILI 的病理分类
DILI 的临床分型和表现
病 程：急性DILI和慢性DILI 发病机制：固有型和特异质型
受损靶细胞类型分类
肝损类型 肝细胞型
ALT或ALP 仅有ALT>正常上限2倍
、重度）、混合性肝炎、淤胆性肝炎、单纯性淤胆和肝窦阻塞综 合征（SOS）、肝小静脉闭塞症（VOD）;慢性根据其发展过程分 为慢性肝炎 - 肝纤维化 - 肝硬化、胆管消失综合征 / 慢性淤胆型 肝炎 - 胆汁性肝纤维化 - 胆汁性肝硬化、SOS/VOD- 淤血性肝纤 维化 - 淤血性肝硬化以及特发性门静脉高压症（IPH）。不同分 类之间均有其对应关系。
发病机制
固有型肝毒性特点： 短期内（数日）引起急性肝损害 剂量相关 个体敏感性无关 复制成动物模型
10
பைடு நூலகம்
发病机制
特异质型肝毒性特点：
剂量无关 个体敏感性有关 很难复制模型 引起肝病潜伏期变化大（数月） 仅在少数患者产生肝损伤
11
发病机制
指南提出，将 DILI 的发生发展完全归因于 活性代谢产物增多而导致毒性增加的传 统观念并不准确，目前观点认为，肝组 织修复状态可能是肝损伤进展或消退的 内在决定性因素。
诊断难点： 发病时间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽 所谓病因未定肝炎，非甲~非戊肝炎 忽视药物性肝炎存在 无很好确诊方法和诊断标准 诊断成立必须同时具备以下三点：
1.用药史； 2.肝损伤； 3.药物与肝损伤之间的因果关系。
20
诊断要点
需注意排除其他病因所致肝损伤 当有基础肝病存在时，叠加的 DILI 易被误认 为原有肝病的发作或加重，需注意鉴别； 当有多种病因存在时，更难诊断 DIL
18
实验室、影像和病理检查
实验室检查 ALT、ALP、GGT 、Tbil、INR 影像 超声、CT、MRI 、ERCP 病理检查 新的生物标志物 细胞凋亡相关的 BM、细胞坏死相关的 BM、线粒体 特异性 BM、与免疫应答相关的 BM、反映胆汁淤积 的 BM、与药物代谢相关的 BM 等
19
诊断和鉴别诊断
DILI 的耐受性、适应性及易感性的定义
耐受性：是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化
学证据；
适应性：是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学
证据，但继续用药生化学指标恢复正常；
易感性：是指个体在药物治疗过程中甚至停药后出现
DILI，且不能呈现适应性缓解。 准确区分上述概念对 DILI 的治疗决策有重要意义。
3
流行病学
发达国家介于1/100 000——20/100 000 法国2012年 DILI年发病率约为13.9/100 000 冰岛2013年 DILI 年发病率约为19.1/100 000 我国 急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%
4
引起DILI的药物
药物 传统中药 抗感染药 抗肿瘤药 激素类药 心血管药 NSAIDs 免疫抑制剂 镇静和神经精神药物
ALT/ ALP 或 R ≥5
胆汁瘀积型 仅有ALP>正常上限2倍
或 R ≤2
混合型
ALT、ALP均>正常上限2倍 和 R 2~5
肝血管损伤型
肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）、紫癜性肝病（PH）、巴德-基亚里综合征（ BCS）、可引起特发性门静脉高压症（IPH）的肝汇管区硬化和门静脉栓塞、肝脏结节性再生
比例（%） 23 17.6 15 14 10 8.7 4.7 2.6
中草(成)药所致DILl以 中成药常见，单一用药 以雷公藤及土三七多见； 抗肿瘤药物所致 DILl 多 以化疗联合用药多见。 两类文献中，中草(成)药 和保健品引起的DILl均 在20％左右，单独报道 的药物多为何首乌、菊 三七、黄药子。
性增生（NRH）等
R =（ALT 实测值 /ALT ULN）/（ALP 实测值 /ALP ULN）
16
临床表现
急性DILI 临床表现通常无特异性 潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月 多数患者可无明显症状 血清ALT、AST及ALP、GGT不同程度的升高 部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适 淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等 少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏
指南新引进「恢复性组织修复（RTR）」 的概念，RTR 以肝细胞再生和肝组织修 复为特征。
DILI 的病理
根据靶细胞分为肝细胞损伤、胆管上皮细胞损伤和肝血管内皮细
胞损伤；
根据临床分型分为肝细胞损伤型、混合型、胆汁淤积型和肝血管
损伤型；
根据病程分为急性和慢性，急性 DILI 包括小叶性肝炎（轻、中