惰性TNK淋巴增殖性疾病

• 多数肿瘤组织伴反应性CD8+细胞、B细胞、浆细胞和组 织细胞（包括多核巨细胞） • TCR重排阳性、EBV-、无特殊的遗传学异常 • 糖皮质激素、手术切除和放疗都是较好的治疗选择
皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤
• 表现为皮下结节和斑块，较少合并皮肤外的病变 • 部分患者伴系统病变，表现为白细胞减少和肝功能异常 • 部分病人合并自身免疫病，如系统性红斑狼疮
• 无特殊遗传学异常
• 手术切除和放疗是常见的治疗选择，避免过度治疗
原发皮肤CD4+小/中T细胞淋巴增殖性疾病
• 表现为斑块或结节孤立性皮肤病变，分布在面部、颈部和 上躯干，呈现良性疾病过程 • 特征表型：CD3+、CD4+、CD8-、CD30-、细胞毒蛋白 -；表达PD1、BCL6和CXCL13，提示滤泡辅助T细胞来源； Ki-67 5%-20%
– Systemic therapies
– Category A: 维A酸、干扰素、HDACI、体外光分离置换、 MTX（<100mg qw）、BV单抗 – Category B: BV单抗、吉西他滨、脂质体阿霉素、小剂量普 拉曲沙；瘤可然、喷他司汀、VP16、CTX、替莫唑胺、MTX （>100mg qw）、PD1单抗、硼替唑咪 – Category C: 硼替唑咪、BV单抗、吉西他滨、脂质体阿霉素、 普拉曲沙、HDACI、其它联合化疗方案
蕈样霉菌病（Mycosis fungoides）
• • • • • 是一类亲上皮的、原发皮肤T细胞淋巴瘤 占原发皮肤淋巴瘤的50% 有职业暴露史：农民、油漆工、伐木、木工等 与肥胖和吸烟史有关 表现为皮疹、斑块和肿瘤
• 来源于成熟皮肤归巢的CD4+T细胞
• 特征免疫表型：CD2+、CD3+、CD5+、CD4+、CD8-、 TCRβ +、TCRγ -
– Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma • 乳腺植入相关型 – Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma
（一）白血病型
• T-cell large granular lymphocytic leukemia (T-LGLL) • Chronic lymphoproliferative disorder of NK cells (CLPD-NK)
原发皮肤肢体末端CD8+T细胞淋巴瘤
• • • • 病变主要发生在肢体末端，好发于耳部皮肤，预后好 又称惰性皮肤CD8+淋巴增殖疾病 好发于成年男性 肿瘤细胞累及真皮层，少见亲表皮和皮肤附属器及血管破 坏；常见脂肪层浸润和反应性滤泡；其它反应性细胞如浆 细胞、组织细胞、中性粒细胞和嗜酸细胞少见。
• 来源于组织定植的CD8+记忆T细胞 • 特征表型：CD3+、CD8+、TIA1+、beta F1+；CD4-、 CD56-、CD57-、CD30-、TdT-；Ki-67<10%； LMP1-、EBER• TCR重排阳性
• TCR重排阳性
• 遗传学异常
– 细胞具有复杂核型； – 基因突变涉及TCR和IL2信号通路、Th2细胞分化基因、TGF beta介导的生长抑制、TNFRSF介导凋亡； – STAT3、CDKN2A、PTEN异常
• 治疗选择
– Skin-directed therapies
• 局限病变：局部激素、化疗药物、放疗（8-12Gy;24-30Gy）、 维A酸、光治疗、咪喹莫特 • 广泛病变：局部激素、化疗药物、光治疗、全皮肤电子线 （TSEBT，12-36Gy）
Intrasinusoidal marrow infiltration by cells positive for granzyme B.
（二）EBV感染相关型
• 儿童慢性EBV阳性T/NK细胞淋巴增殖性疾病 – Hydroa vacciniforme-like lymphoproliferative disorder – Severe mosquito bite allergy
T细胞大颗粒淋巴细胞白血病 (T-LGLL)
• 不明原因地外周血大颗粒淋巴细胞持续增加>6个月，细 胞计数2-20 × 109/L • 年龄好发于45-75岁
• 疾病呈现惰性过程，常波及外周血、骨髓和肝脾，少累及
皮肤和淋巴结 • 并发症和死亡率主要源于粒细胞减少 • 常合并自身免疫性疾病
• 来源于细胞毒T细胞的效应记忆细胞，表达CD2+、 CD3+、CD8+、CD57+、TCRαβ +、CD5-、CD7-、 TIA+
• 消化道型 – Indolent T-cell lymphoproliferative disorder of the gastrointestinal tract • 皮肤型（1） – Mycosis fungoides – Primary cutaneous CD30-positive T-cell lymphoproliferative disorders • Lymphomatoid papulosis • Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma
儿童慢性EBV阳性淋巴增殖性疾病
• 牛痘样水疱病
– 表现为多克隆或单克隆T细胞或NK细胞造成的皮肤病 变 – 来源于细胞归巢的细胞毒T细胞和NK细胞 – 病程长，表现为典型HV、严重HV和HV样的T细胞淋巴 瘤
• 病变侵犯真皮，常累及皮下，浸润细胞表达T细胞或NK细 胞标记，EBER+、CD30+
• 皮肤受累（2） – Primary cuteneous peripheral T-cell lymphoma, rare subtype
• Primary cuteneous acral CD8-positive T-cell lymphoma • Primary cuteneous CD4+ small/medium T-cell lymphoproliferative disorder
（三）HTLV-1感染相关型
• Adult T-cell leukaemia/lymphoma (ATLL) – Smouldering、chronic
冒烟型和慢性成人T细胞淋巴瘤/白血病
• 与HTLV-1感染有关，发病有地域性 • 冒烟型患者白细胞计数正常，肿瘤细胞>5%；慢性患者外 周血淋巴细胞计数升高；常伴有皮肤损伤 • 来源于外周血CD4+、CD25+、FOXP3+调节T淋巴细胞 • 特征免疫标记：CD2+、CD3+、CD5+、CD7-、CD4+、 CD8-、CD25+、CD30+
• TCR重排阳性； EBV• 遗传学改变
– 伴有凋亡异常； – MAPK、 PI3K/AKT、 NF-kappaB和JAK/STAT信号通路异常； – STAT3和STAT5B基因突变
• 治疗选择：环孢菌素、环磷酰胺、激素和小剂量甲氨蝶呤
– 部分病人可用喷他司汀治疗；靶向JAK/STAT信号通路的药物有 治疗前景
• 特征表型：TCRαβ +、CD8+、β F1+、细胞毒蛋白+、 CD56-、CD123• 来源于成熟细胞毒αβ T细胞，排除皮肤γδ T细胞淋巴瘤 • TCR重排阳性，EBV-，无特殊遗传学异常 • 5年生存率80%，联合化疗常用，环孢A和激素免疫抑制 药物也有效
• 预后好
• 原发皮肤间变大细胞淋巴瘤
– 病变局限于皮肤，常累及躯干、面部和四肢，约10%患者播散至 区域淋巴结 – 组织学特征表现为较多的炎症背景细胞，如组织细胞、嗜酸细胞、 中性粒细胞和反应性T细胞 – 特征表型：CD4+，部分缺失CD2、CD5和CD3，细胞毒蛋白+、 CD30+ – 来源于活化的皮肤归巢T细胞
– 遗传学特征 • TCR重排阳性，EBV-； • 半数患者有7q31/6q16-21/13q34异常； • 25%发生DUSP22-IRF4重排； • NPM1-TYK2融合导致STAT信号通路活化； • 表达CCR10和CCR8皮肤归巢化学因子，较少发生系统 播散
• 预后好，10年生存率90%
– 联合治疗(局部+系统治疗）
原发皮肤CD30+T细胞淋巴增殖性疾病
• 第二大类皮肤T细胞淋巴瘤，占30%
• 主要分为淋巴瘤样丘疹病和原发皮肤CD30+间变大细胞 淋巴瘤 • 淋巴瘤样丘疹病
– 表现为慢性、反复发生、具有自愈能力的皮肤疾病； 部分患者合并其它类型的淋巴瘤。
– 来源于活化的皮肤归巢T细胞 – 组织学类型表现多样 – TCR重排阳性、ALK-；少数有DUSP22-IRF4重排
• 临床病程长，有较好的生存
（四）消化道型
• Indolent T源自文库cell lymphoproliferative disorder of the gastrointestinal tract
惰性胃肠道T细胞淋巴增殖性疾病
• 侵犯胃肠道粘膜的克隆性T细胞增殖性疾病
• 常累及小肠和结肠粘膜固有层，较少累及表皮 • 表现为腹痛、腹泻、呕吐、消化不良和体重降低
• 特征免疫表型：CD3+、CD8+、TCR α β + ，Ki67低表 达 • TCR重排阳性、EBV-；STAT3-JAK2基因融合 • 临床经过呈惰性，对传统化疗效果差，反复复发；具有向 高级别T细胞淋巴瘤进展的潜能
Blood. 2018 Mar 28.
（五）皮肤型
• Mycosis fungoides • Primary cutaneous CD30-positive T-cell lymphoproliferative disorders – Lymphomatoid papulosis – Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma • Primary cuteneous peripheral T-cell lymphoma, rare subtype – Primary cuteneous acral CD8-positive T-cell lymphoma – Primary cuteneous CD4+ small/medium T-cell lymphoproliferative disorder • Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma
惰性T/NK淋巴增殖性疾病
2017版WHO成熟T/NK细胞肿瘤分类
惰性T/NK淋巴增殖性疾病的主要分型
• 白血病型 – T-cell large granular lymphocytic leukemia (T-LGLL) – Chronic lymphoproliferative disorder of NK cells (CLPDNK) • EBV感染相关型 – 儿童慢性EBV阳性T/NK细胞淋巴增殖性疾病 • Hydroa vacciniforme-like lymphoproliferative disorder • Severe mosquito bite allergy • HTLV-1感染相关型 – Adult T-cell leukaemia/lymphoma (ATLL) • Smouldering、chronic
慢性NK细胞淋巴增殖性疾病（CLPD-NK）
• 不明原因地外周血NK细胞增加，细胞计数≥ 2 x 109/L
• 常见于成年人
• 主要累及外周血和骨髓 • 多数患者无症状，合并症状来源于中性粒细胞减少 • 可以伴发其它肿瘤、血管炎、脾脏切除后、神经病变和自 身免疫性疾病
• 来源于成熟NK细胞 • 特征免疫表型：CD3-、cCD3+、CD16+、CD56弱表达、 细胞毒蛋白+、CD2-、CD7-、CD57-、CD94/NKG+、 CD161• TCR重排阴性；EBV-；部分发生STAT3基因突变； • 病变呈惰性过程，多数不需要治疗；治疗方法同T-LGLL
• 局部治疗为主，对传统化疗耐药
• 严重蚊虫叮咬过敏征
– 蚊虫叮咬后发生的NK细胞增殖性疾病，表现为发热、 强烈的局部皮肤病变（红斑、水疱、溃疡和坏死） – 特征免疫表型：CD3ε+、CD56+、细胞毒分子+、 CD30+ – 背景中有CD4和CD8反应性细胞 – EBER+、 – 临床病程长，有自愈性