α-硫辛酸引起的胰岛素自身免疫综合征研究进展

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ＯＬ一硫辛酸引起的胰岛素自身免疫综合征研究进展

周匡果赵睿智余学锋

・２ｌｌ・・继续教育园地・

［中图分类号］Ｒ５９３．２［文献标识码］Ａ［ＤＯＩ】ｌＯ．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１９０５７．２０１１．０３．０３０［关键词】胰岛素自身免疫综合征；Ｏｔ－硫辛酸；胰岛素自身抗体

胰岛素自身免疫综合征（１ＡＳ）即自身免疫性低血糖症，又称为Ｈｉｍｔａ病…。其主要特征是在没有使用外源性胰岛素的情况下，血液中却出现了高浓度的免疫活性胰岛素和高效价的胰岛素自身免疫抗体，引起自发性低血糖。胰岛素自身免疫综合征（ＩＡＳ）被列为继胰岛素瘤和胰腺外巨大肿瘤之后引起自发性低血糖的第三大原因。目前认为，ＩＡＳ是在遗传免疫易感基因即人白细胞抗原ＨＬＡ－ＤＲＢＩ・０４的基础上由于某种诱因而起病，这种诱因通常是因为使用了含有巯基的药物如他巴

除了上述的药物之外，旺一硫辛酸也可以引起ＩＡＳ。仅一硫辛酸作为一种抗氧化剂在临床上的应用越来越广泛，主要用于糖尿病周围神经病变的治疗，另外也广泛用于早老性痴呆、心脏病的治疗和预防以及美容保健行业。然而，与此同时ｄ－硫辛酸引起的自身免疫性低血糖的国外报道也逐渐增多，ＥｒｉｋａＧ．Ｌｏｆｔｉｎ－６１和ＭｏｇｈｅｒＫｈａｍａｉｓｉｐｌ等在研究动物模型时也发现Ｏｔ－硫辛酸是一种较少的却可以导致严重的低血糖一。１、急性肝衰一１、肾衰∞ｏ的药物。ａ．硫辛酸所致的低血糖除了口服使用该药造成ＩＡＳ外，还在静脉用药时通过其他不同的机制引起剂量相关性的低血糖。本文旨在通过对目前临床上使用仅一硫辛酸所致的低血糖及其机制的分析，提醒临床厌师在应用ｄ－硫辛酸时，应当注意其造成低血糖这一较少但严重的不良反应。

流行病学资料

１．胰岛素自身免疫综合征全球流行情况：在１９７０—２００７年９月之间，全球因胰岛素自身免疫综合征引起的自发性低血糖已经超过３８０例。８。。仅２００４到２００７年就有５６例报道，说明胰岛素自身免疫综合征的发生及其危害目前越来越引起人们的重视。自从第１例可能由Ｏｔ－硫辛酸引起的胰岛素自身免疫综合征于２００３年被ＨａｓｈｉｎａｇａＴ在Ｋｙｕｓｈｕ大学举办的日本糖尿病协会的会议。８１上报道以后，接下来的４年中共有１７例可能由旺一硫辛酸引起的胰岛素自身免疫综合征报道，占被报道的ＩＡＳ病例数的３０．４％。近３０年来的报道病例数仪次于他巴唑（６３例）和硫普罗宁（４５例），位居药物引起胰岛素自身免疫综合征的第三位。

作者单位：４３００３０武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院第二临床学院（周瞳果），内分泌科（余学锋）；ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｄａｒｔ・ｍｏｕｔｈＣｏｌｌｅｇｅ，ＨａｎｏｖｅｒＵＳＡ（赵睿智）

通讯作者：余学锋

２．胰岛素自身免疫综合征基因型别流行情况：流行病学资料显示，绝大多数胰岛素自身免疫综合征的亚洲患者表达ＨＬＡ－ＤＲＢｌ｝０４０６（８２％），少数为ＤＲＢｌ｝０４０３及ＤＲＢＩ￥０４０７；而白种人患者中ＤＲＢｌ￥０４０３或者ＤＲＢｌ木０４０７比例较高一Ｊ。大量的研究证实ｏ１０．１１ｊ携带有ＤＲＢｌ书０４０３或者ＤＲＢＩ事０４０７的白种人和携带有ＤＲＢＩ木０４０６的亚洲人服用了像仅．硫辛酸之类的药物更容易发生胰岛素自身免疫综合征。这可能是ＨＬＡ．ＤＲ４等位基因Ⅸ域性演变的原因引起的。其中日本悼３曾对在２００４～２００７年由Ｏｔ一硫辛酸引起的胰岛素自身免疫综合征１７例中的１３例患者进行了基因分子型别研究，发现ｌｏ例是ＤＲＢＩ｝０４０６基因型别，２例是ＤＲＢＩ｛０４０３基因型别，ｌ例是ＤＲＢＩ＿０４０７基因型别。临床研究¨引表明：携带有ＤＲＢＩ｝０４０６的携带者服用相关药物如ａ．硫辛酸、他巴唑等发生胰岛素自身免疫综合征的危险性比其他普通人要高５６．６倍，而携带有ＤＲＢｌ・０４０３和ＤＲＢＩ｝０４０７分别仅为１．６倍、１．１倍。

３．Ｏｒ．．硫辛酸过量使用引起的低血糖

（１）Ｏｔ．硫辛酸引起血糖降低的作用机制：Ｏｔ一硫辛酸作为一种强效的抗氧化剂，在临床上广泛地用于治疗糖尿病周围神经病变，不仅能通过增加神经细胞谷胱苷肽水平，降低脂质过氧化，增加神经营养血管的血流量，改善神经传导速度，增加神经细胞Ｎａ＋一Ｋ＋－ＡＴＰ酶活性，保护血管内皮功能及改善糖类代谢途径，减少高糖诱导的氧化应激等作用机制治疗糖尿病周围神经病变或神经系统并发症，而且还可以针对自由基对胰岛细胞的攻击产生直接的保护作用。ＬｅｅＢＷ等。１引的研究表明硫辛酸一方面通过抗ＮＯ等的氧化作用对Ｂ－细胞产生剂量依赖性的保护作用，另一方面，ａ－硫辛酸能够通过ＡＭＰＫ作用减少三酰甘油在骨骼肌内的累积，进而提高骨骼肌对胰岛素的敏感性。ＬｅｅＷＪ‘¨。发现Ｏｔ－硫辛酸通过增强组织中胰岛素受体激酶、胰岛素受体基质－ｌ、磷脂酰肌醇．３．激酶和蛋白激酶Ｂ等的活性，介导葡萄糖转运载体ＧＬＵＴｌ和ＧＬＵＴ４向胞膜的易位，从而增强葡萄糖的代谢。动物实验亦有类似结果：在对链脲霉素诱导的糖尿病空腹大鼠中，观察到静脉注射高剂量ａ．硫辛酸，可在胰岛素水平未改变的情况下，血糖水平快速下降。

（２）ａ．硫辛酸过量使用引起的低血糖的流行病学资料和动物模型研究：研究表明大剂量使用ａ一硫辛酸容易导致低血糖。Ｅｖａｎｓ＿ｌ刮等在２００２年报道糖尿病患者每天静脉ａ－硫辛酸用量超过２０００ｍｇ／ｄ，会引起皮肤过敏和低血糖反应。Ｔｆｉｃｉａ【１６１等２００７年在对临床试验中使用硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变的患者进行研究，在此项研究中，３８个糖尿病研究机构的３２８

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２．ＩＡＡ的产生是ＩＡＳ发病的关键：目前认为ＩＡＳ低血糖发

作原因町能是因进食的兴奋使胰岛素分泌增加，但因血中抗体

ＩＡＡ的大量存在，其结合作用阻碍了游离胰岛素的产生，使之不

能发挥生理效应而造成糖耐量减低。血糖显著升高又进一步

刺激胰岛Ｂ细胞释放更多的胰岛素，后者又与抗体的结合，因

而血中有大量与抗体结合的胰岛素。其后当游离胰岛素水平

降低，结合胰岛素就与抗体解离，而此时进食后的血糖高峰已

过，大量游离胰岛素与胰岛素受体结合而产生低血糖。

从上述病例的分析中看出在ＩＡＳ发病时ＩＡＡ亲和力Ｋｌ和

结合力Ｂｌ的变化，ＩＡＡ的Ｓｃａｔｃｈａｒｄ分析Ⅲ。表明，低血糖反应

严重时，高亲和力（Ｋ１）／低结合容量（ＢＩ）抗体转变为亲和力较

低而结合容量较高的状态；经治疗病情缓解后，Ｋ１／Ｂ１抗体的

亲和力升高而结合容量降低。因此ＫＩ／ＢＩ抗体的亲和力改变

可能是导致结合胰岛素释出的重要原因。同时存在胰岛细胞

增生肥大，低血糖对胰岛细胞分泌胰岛素的反馈抑制作用减

弱，致使血糖低于正常时仍有内源性胰岛素分泌。另有研究认

为ＩＡＡ可能介导胰岛素与受体交联ｍＪ，使胰岛素效能增加或

作用时间延长。另一方面，到目前为止血浆胰岛素含量的测定

仍采用放射免疫法，免疫活性的胰岛素并非真正意义上的生物

活性胰岛素，所以ＩＡＳ发病时生物活性胰岛素的变构情况、与

自身抗体结合与分离的发生机理还有待今后研究。

３．ＩＡＳ发生的遗传免疫易感机制：ＩＡＳ与ＨＬＡ具有高度相

关性。研究表明。“ｏ在ＨＬＡ．ＤＲＢｌ分子第７４位点的谷氨酰胺对

于ＩＡＳ患者多克隆胰岛素自身免疫抗体有着至关莺要的作用。

ＭａｔｓｕｓｈｉｔａⅢ１进一步研究了携带ＤＲＢｌ幸０４０６的患者服用含有

巯基的药物后易发生ＩＡＳ的原因：发现胰岛素Ａ链的第８一１７

位氨基酸（８．苏氨酸丝氨酸异亮氨酸半胱氨酸丝氨酸亮氨酸

酪氨酸谷氨酸亮氨酸谷氨酰胺ＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥ－１７）通过其１０一

１５位氨基酸的ｌＯ一异亮氨酸ｘｘ亮氨酸ｘ谷氨酸－１５

（１０１ｘｘＬｘＱｌ５，ｘ指任一种氨基酸）的活性域，特异性的与ＤＲＢＩ

￥０４０６结合。对ＤＲＢＩ｝０４０６的Ｔ细胞进行的短期培养显示

了其对胰岛素１０ＩｘｘｌａＱｌ５结构域的结合反应。在正常情况下，

胰岛素Ａ链的第６和第１１位氨基酸存在着二硫键（６—１１Ｃｙｓ）

而掩盖了此结构域。一些含巯基类药物，如他巴唑、ｉｘ－硫辛酸

等町破坏二硫键而暴露此结构域，导致抗原呈递细胞上的

ＤＲＢＩ女０４０６与胰岛素Ａ链的８ＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥ１７结合，激活自

身胰岛素反应性Ｔ辅助细胞，导致胰岛素自身抗体的产生ｐ。。

总结与展望

随着被称为“万能抗氧化剂”ａ・硫辛酸在治疗神经病变、

改善代谢、增强免疫力和美容防衰老等方面的广泛应用以及国

外服用ｑ．硫辛酸诱发的ＩＡＳ的报道＿叫的逐渐增多，我们应当

加强对ｏｔ－硫辛酸町能会低血糖尤其是引起１ＡＳ的认识，防止在

临床工作中的漏诊，在患者出现反复低血糖发作而又无胰腺占

位病变时一定要考虑到本病的可能。

ｌ临床工作中Ｉ从检测应当作为低血糖的常规检查项目。以

提高此病的诊断率。在静脉使用仅一硫辛酸时要避免使用的剂

量过大，通常不要超过６００ｍｇ／ｄ。对ＩＡＳ患者在治疗和预防方

面、２８１，首先停用含有巯基的药物（如Ｏｆ．一硫辛酸、他巴唑、巯基丙・２１３・

酮、谷胱甘肽、青霉胺、巯甲丙脯酸、金黄色硫葡萄糖、青霉素、骨刺消增丸等），去除诱因后，大多数患者低血糖发作会逐渐减少。饮食治疗方面，ＩＡＳ患者宜进低碳水化合物饮食，少食多餐以避免低血糖反应发作。严重反复低血糖昏迷病例依据症状轻重可进食糖类或静点高渗葡萄糖，以免低血糖造成永久性的脑损伤。需应用糖皮质激素、免疫抑制剂，必要时血浆置换治疗。ＩＡＳ对糖皮质激素反应敏感，仅少量使用即町控制病情、加速缓解。ＩＡＳ预后良好，８０％的患者停药１—３个月内可自行缓解。病情较重者经药物等治疗后，症状均能消退。少数未及时诊治患者可因低血糖昏迷、脑部并发症而死亡。

基于其引起的严霞后果的并发症，临床上应高度蕈视仅・硫辛酸及其他药物引起的胰岛素自身免疫综合征，尤其是针对具有免疫遗传易感基因ＤＲＢＩ。０４０６的中国北方汉族和满族以及ＤＲＢｌ。０４０３流行的欧美、太平洋岛屿等地区人们来说，使用瑾－硫辛酸时应该注意避免低血糖的发生。

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