As2O3心脏毒性

[J].中国中西医结合儿科学,2010,2(5)
心脏毒性的防治
早期监测：治疗的第1-2周，严密监测ECG、心肌酶等， 及时处理各种心律失常和心功能不全。 个体化给药：年龄、用药史、基础疾病等。 保护心肌：考虑加用磷酸肌酸、1，6-二磷酸果糖、 辅酶Q10、还原型GSH等。
联合用药：避免联合使用有心脏毒性的药物及引起Q-T 间期延长的抗心律失常药物。 维持内环境稳定：纠正严重贫血和电解质紊乱。 血药浓度监测：行血、尿、头发、指甲中砷的含量测 定，指导用量，防止积蓄中毒。
方法：兔16只，实验组对照组各8只，As2O3：0.15mg/kg/d，连 续用药28天，用药6 小时后血浆vWF值，4天测定一次。
用药前3周vWF值异常明显，注意监测。
As2O3与兔血浆vWF含量变化：
方法：兔9只分为3组，每组分别静点0.08，0.32， 0.64mg/kg/d，用药后第8天测血浆 vWF值。 血浆vWF值随As2O3给药浓度的升高而升高。As2O3对血 管内皮的损伤有浓度依赖性。
提示：控制给药浓度可减轻药物的不良反应。
动物：兔 方法：As2O3 0.15mg/kg/d，用药第 8天行心室肌活检，光 镜、电镜观察。 结果：心肌间质水肿，血管腔狭窄。
心脏毒性的影响因素
老年患者； 剂量较大； 既往使用过葸环类、高三尖杉酯碱等心肌损害药物； 全身状态较差，有明显的并发症、严重贫血、低血钾、 低血镁和低体重等。
心肌间质及滋养血管的影响
有些患者心率不快，也未见QT间期延长，但却 产生了心前区疼痛和心电图一过性ST-T改变，说明 As203不仅影响心肌起搏细胞，可能对心肌间质及滋 养血管也有影响。
[J].中国肿瘤临床.2003,30(11):809.
As2O3对血管内皮细胞的影响：
vWF（血管性血友病因子）是血管内皮细胞损伤和功
QTC与给药时间的关系：用药后第 1、2 周最常见。
QTC与As2O3血药浓度的关系：
Y=394.46+41.96X (Y为QTC值，X为血药浓度)
相关系数r=0.817968，相关检验t=5.84，P＜0.001。
结论：随血药浓度的增加，延长作用逐渐增强，具有 明显的浓度依赖性。 提示：适当降低血浆峰浓度，有可能减少心脏ADR
[J]中华血液学杂志,2004,25(1):31.
患者：40例急性早幼粒细胞白血病（ APL）
目的： QTC与给药时间的关系； QTC与As2O3血药浓度的关系。 方法：常规剂量10mg，qd，给药后6-8h 查心电图； 每次心电图检查前 2h 采静脉血 2ml 测定 As2O3的浓度。
[J]中华血液学杂志,2004,25(1):31.
[J].中国中西医结合儿科学,2010,2(5)
机制研究
心肌细胞膜上的K+、Ca2+离子通道的影响： Q-T间期延长 心肌间质及滋养血管的影响
[J]中国地方病血杂志2007,26(4):394 [J]中华血液学杂志,2004,25(1):31.
动物：豚鼠
直接抑制延迟整流钾通道（Ik）的功能；
[J].中国医药导,2013,10(24):4.
参考文献：
[1]伍艳萍,刘锐棠,余莉.三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血 病心脏毒性的临床分析[J],海南医学,2010,21(10):13. [2]王晓慧,孙宏丽,霍蓉等.三氧化二砷诱导豚鼠心脏QT间期延 长及其分子机制研究[J].中国地方病血杂志2007,26(4):394. [3]周晋,孟然,刘影等.常规剂量三氧化二砷对心脏功能影响的 临床和实验研究[J].中华血液学杂志,2004,25(1):31. [4]周晋,孟然,吕成芳等.三氧化二砷心脏不良反应机制的研究 [J].中国肿瘤临床.2003,30(11):809.
伍艳萍等对95例次砷剂治疗发生的心脏毒性进行统计：
发生率51.6％，其中心率异常47.4％，心电图异常61.1％， 心肌酶异常2.1％。 主要发生在第1、2周。 46-60岁人群发生率最高(84.2%)。
合用蒽环类药物比砷剂单药发生率高。
[J] 海南医学,2010,21(10):13
心脏毒性主要表现:
窦性心动过速 Q-T间期延长 ST-T改变 房室传导阻滞
尖端扭转性室性心动过速
注：多数为可逆的
机制研究
过氧化作用 抑制谷胱甘肽(GSH)Hale Waihona Puke Baidu抗氧化酶活性，产生心肌氧化损害。
原浆毒作用 对体内蛋白质和多种氨基酸有很强的亲和力，与含巯基的 酶结合形成稳定的螯合物，抑制组织中大量酶系的正常生 理功能，并直接影响细胞的代谢。
长期应用后，心肌细胞延迟整流钾通道蛋白 （KvLQTl）mRNA表达减弱。 随给药剂量的增加（0、0.4、0.8、1.6mg/kg）， 延长作用逐渐增强，具有明显的剂量依赖性。
[J]中国地方病血杂志2007,26(4):394
动物：豚鼠
L型钙电流 （ICa-L ）明显增加，心肌细胞 [Ca2+]i 浓度增加， 心肌细胞的动作电位时程延长，其作用可以被钙通道阻滞 剂阻断。 结论：As2O3影响心肌细胞膜上的钙离子通道。 提示：服用钙通道阻滞剂有可能预防或减轻心脏不良反应。
[5]郝良纯，鲁文荣.亚砷酸治疗急性早幼粒细胞性白血病心 脏毒性的发生机制及防治进展[J].中国中西医结合儿科 学,2010,2(5):421-423. [6]张靖宇,蒋 华,姜维美等.白藜芦醇保护三氧化二砷引起的 心肌毒性的实验研究[J].中国医药导,2013,10(24):4. [7]陈悠然.粉防己碱增强三氧化二砷的抗肿瘤作用并降低其 心脏毒性的研究.
三氧化二砷的心脏毒性
三氧化二砷(As203) 通过诱导肿瘤细胞分化、
和促进细胞凋亡发挥抗肿瘤疗效。早在20世纪70 年代，哈尔滨医科大学最早采用As203用于治疗急 性早幼粒性白血病。As203对实体肿瘤也产生抑制 作用，例如食道癌，子宫颈癌，肺癌、前列腺癌、
肝癌等。
主要不良反应：
消化道不适、 皮肤干燥、 色素沉着、 心电异常改变 注：停药或相应处理后可逐渐恢复正常。
[J] 海南医学,2010,21(10):13
粉防己碱（钙离子拮抗剂，50mg/kg/d）增强三氧 化二砷(1mg/kg/d)的对小鼠的抗肿瘤作用并降低其 心脏毒性。 白藜芦醇(5、15、45 mg/kg)可以有效地拮抗As2O3 (1mg/kg/d)对钾离子通道的抑制，缩短由As2O3引 起的豚鼠心肌细胞动作电位时程的延长。
能障碍的分子标志物。在内皮细胞受刺激或损伤以及机 体处于应激状态时，血浆vWF水平升高。可以通过血浆中
vWF含量来判断As2O3对血管内皮细胞损伤的程度。
方法：28例 APL患者，常规剂量10mg，qd，给药8天后查血浆vWF值
（第8天）
进一步研究：
vWF值随给药时间的变化规律？
vWF值随给药浓度的变化规律？