抗肿瘤药物心脏毒性
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心肌劳损、室上性心律失常、充血性心力衰竭
抗肿瘤药物诱发心血管损伤的类型与机制
化疗药物
心血管可能的损伤
DNA损 ATP阻 凋亡蛋白 ROS 内皮损 信号/存 ADCC
伤
滞 释放
生成 伤/痉挛 活阻滞
蒽环类和蒽醌类
↓心功能，急性心肌炎，心律失常 +
+
+
+
-
-
-
卡培他滨, 5-氟尿嘧啶, 阿糖胞苷 缺血，心包炎，心源性休克
+
+
+
++
-
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紫杉醇，长春碱类
心律失常、高血压，CHF，缺血
+
？？
？？
-
-
环磷酰胺
神经体液的激活，二尖瓣反流
+
？？
？+
-
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伊马替尼
心律失常, CHF, 血管性水肿
-
+
+
-
<>
<>
-
索拉菲尼 舒尼替尼 选择性雌激素受体调节剂 曲妥单抗
高血压，心律失常
-
-
-
高血压，心律失常
-
-
-
LDL/HDL调节, 血栓栓塞
苹果酸舒尼替尼 ZD6474
↓HERG K+、↑APD/QTc 与HERG K+相互作用
↑QTc ↑QTc
ZL647
未知
↑QTc
血管阻断剂
CA4P及类似物 ↓HERG K+、↑QTc
↑QTc、晕厥、心肌缺血、心 率
法呢基蛋白转移酶 抑制剂
L-778123 洛那法尼
未知 未知
↑QTc、晕厥/房颤 ↑QTc、晕厥
抗肿瘤药物的心脏毒性
1.急性毒性：
多在用药过程中发生，持续时间短 非特异性心电图变化：T波平坦、S-T段降低、快速性或缓慢性心律失常
2.亚急性毒性：
常发生在第1或第2疗程给药后4周 心包炎、心肌缺血和心功能障碍、充血性心力衰竭
3.慢性毒性：
多在常规剂量治疗后6-8月发生 心肌病、低血压、窦性心动过速或过缓、心室肥大、
-
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心律失常，CHF，血管性水肿
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<>
<>
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+
贝伐单抗 COX-2 特异性抑制剂 胸部照射
高血压，血栓栓塞，胃肠道出血 -
血栓栓塞
-
心肌纤维化，瓣膜病，↓心功能
+
-
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++
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抗肿瘤药物的心脏毒性
▪ 心律失常 ▪ 心功能不全 ▪ 缺血事件 ▪ 高血压 ▪ 血栓事件
细胞内外的 离子电流
细胞内
细胞外
Opie, Lionel. The Heart:Physiology from Cell to Circulation. 3rd ed. 1998. p75
药物安全性与心电生理
钠电流
钙电流
钾电流
MAP(Endo)
V1
Cha nel4
APD90 seconds
s ec onds
Src/Abl激酶抑制剂 达沙替尼 蛋白激酶C抑制剂 Enzastaurin
↓HERG K+、↑APD 未知
↑QTc ↑QTc
恶性室性心律失常的机制
1. 尖端扭转型室速（Torsade de
Pointes）:与复极异常相关 LQTs，药物 发生率相差大，预测困难
2. 单性形性室速: – 与除极速率和幅度减低有关：↓INa；↑QRS – I类抗心律失常药 (esp. IC) – SHD (ischemic, impaired cell
1
抗肿瘤药物的心脏毒性 及心脏异常的处理
吴林
北京大学第一医院心内科
2
内容
▪ 肿瘤 与心血管疾病的现状 ▪ 抗肿瘤药物与心血管疾病 ▪ 抗肿瘤药物与心律失常的机制及处理 ▪ 抗肿瘤药物与心功能不全的诊断与处理 ▪ 展望
恶性肿瘤与心血管疾病
Prevelance (%)
Mortality ( 1/100K)
Stroke
CAD
1995 2000
Year
2005 2010
C. Death due to CVD in Europe
心肌细胞膜的结构与心肌损伤
Channels ICa
IK1 IK Ito ICl
INa
Receptors
Ang II ß1
M2
NO
Ca
ATP
_
pH
I Na/K
I NaCa Na/H Carriers
Na/HCO3Cl/OH
Cl/HCO3
Substrates Glucose Fatty Acids Amino Acids
•缺血/再灌注 •↓能量代谢 •↑直接毒性 •离子通道
•↑ROS
H/Lactate
抗肿瘤药物心脏毒性
主要机制（黑色字体），临床治疗药物（绿色字体）和潜在的保护性药物（蓝色字体）
QRS
mm Hg
20.339130 10.169565 0.000000 - 10.169565
↓IK:1.018270 0.000000 ↓IK: ↑APD ↑ QT间期 -1.018270
- 2.036540
Volts
1.12995
↓
INa 7.549125
↑QRS: 传导减慢 3.774562
connections).
3. 室颤: – 从 TdP or VT恶化而来 – 特发性
肿瘤患者尖端扭转型室速（TdP）的发生率
➢ 发生率：1/20000-1/2000。 ➢ 14-15%可见QTc间期延长，TdP的发生率 更高。 ➢ 具有许多致心脏疾病和pQTc间期延长及TdP的危险因素，如老年，
Volts
0.000000
- 3.774562 123.88212
The intact heart integrates the effects of drug on EP of all cells in the myocardium
表4. 药物对临床抗前期肿心脏瘤标记药物和物临床的心脏心的效电应 生理作用
恶性肿瘤与心血管疾病是人类前两位死亡原因，治疗面对巨大挑战
A. Prevalence
CVD
CAD
Year
A report from chronic diseases in China (2006)
B. Mortality
15 130 152 100 950
75 60
45
30
15 0 1985
1990
潜在的冠脉疾病或陈旧性心肌梗死
➢ 晚期癌症患者的疾病负担大，常合并感染、电解质紊乱、低蛋白血 症等增加药物危险性的因素
➢ 药物引起QTc诱发TdP虽不常见，却常常病情严重、危及生命 ➢ 与非肿瘤药物，肿 瘤药物受试人群数量更少(心电图数据与病人特
药物类别
组蛋白去乙酰化酶 抑制剂
药物 缩肽
↓HERG K+、
临床前期作用 ↑心肌酶，↑QT/QTc
↓HERG K+、
临床心脏效应
↑QTc（14ms） 、窦性停搏、 室速、6人猝死
↑QTc：剂量相关
LAQ824
↓HERG K+、
↑QTc，剂量相关，TdP（一例）
伏Βιβλιοθήκη Baidu诺他
未知
非特异性心电图改变
多靶点酪氨酸激酶 抑制剂
抗肿瘤药物诱发心血管损伤的类型与机制
化疗药物
心血管可能的损伤
DNA损 ATP阻 凋亡蛋白 ROS 内皮损 信号/存 ADCC
伤
滞 释放
生成 伤/痉挛 活阻滞
蒽环类和蒽醌类
↓心功能，急性心肌炎，心律失常 +
+
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+
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卡培他滨, 5-氟尿嘧啶, 阿糖胞苷 缺血，心包炎，心源性休克
+
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紫杉醇，长春碱类
心律失常、高血压，CHF，缺血
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环磷酰胺
神经体液的激活，二尖瓣反流
+
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？+
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伊马替尼
心律失常, CHF, 血管性水肿
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+
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索拉菲尼 舒尼替尼 选择性雌激素受体调节剂 曲妥单抗
高血压，心律失常
-
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高血压，心律失常
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LDL/HDL调节, 血栓栓塞
苹果酸舒尼替尼 ZD6474
↓HERG K+、↑APD/QTc 与HERG K+相互作用
↑QTc ↑QTc
ZL647
未知
↑QTc
血管阻断剂
CA4P及类似物 ↓HERG K+、↑QTc
↑QTc、晕厥、心肌缺血、心 率
法呢基蛋白转移酶 抑制剂
L-778123 洛那法尼
未知 未知
↑QTc、晕厥/房颤 ↑QTc、晕厥
抗肿瘤药物的心脏毒性
1.急性毒性：
多在用药过程中发生，持续时间短 非特异性心电图变化：T波平坦、S-T段降低、快速性或缓慢性心律失常
2.亚急性毒性：
常发生在第1或第2疗程给药后4周 心包炎、心肌缺血和心功能障碍、充血性心力衰竭
3.慢性毒性：
多在常规剂量治疗后6-8月发生 心肌病、低血压、窦性心动过速或过缓、心室肥大、
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心律失常，CHF，血管性水肿
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贝伐单抗 COX-2 特异性抑制剂 胸部照射
高血压，血栓栓塞，胃肠道出血 -
血栓栓塞
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心肌纤维化，瓣膜病，↓心功能
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抗肿瘤药物的心脏毒性
▪ 心律失常 ▪ 心功能不全 ▪ 缺血事件 ▪ 高血压 ▪ 血栓事件
细胞内外的 离子电流
细胞内
细胞外
Opie, Lionel. The Heart:Physiology from Cell to Circulation. 3rd ed. 1998. p75
药物安全性与心电生理
钠电流
钙电流
钾电流
MAP(Endo)
V1
Cha nel4
APD90 seconds
s ec onds
Src/Abl激酶抑制剂 达沙替尼 蛋白激酶C抑制剂 Enzastaurin
↓HERG K+、↑APD 未知
↑QTc ↑QTc
恶性室性心律失常的机制
1. 尖端扭转型室速（Torsade de
Pointes）:与复极异常相关 LQTs，药物 发生率相差大，预测困难
2. 单性形性室速: – 与除极速率和幅度减低有关：↓INa；↑QRS – I类抗心律失常药 (esp. IC) – SHD (ischemic, impaired cell
1
抗肿瘤药物的心脏毒性 及心脏异常的处理
吴林
北京大学第一医院心内科
2
内容
▪ 肿瘤 与心血管疾病的现状 ▪ 抗肿瘤药物与心血管疾病 ▪ 抗肿瘤药物与心律失常的机制及处理 ▪ 抗肿瘤药物与心功能不全的诊断与处理 ▪ 展望
恶性肿瘤与心血管疾病
Prevelance (%)
Mortality ( 1/100K)
Stroke
CAD
1995 2000
Year
2005 2010
C. Death due to CVD in Europe
心肌细胞膜的结构与心肌损伤
Channels ICa
IK1 IK Ito ICl
INa
Receptors
Ang II ß1
M2
NO
Ca
ATP
_
pH
I Na/K
I NaCa Na/H Carriers
Na/HCO3Cl/OH
Cl/HCO3
Substrates Glucose Fatty Acids Amino Acids
•缺血/再灌注 •↓能量代谢 •↑直接毒性 •离子通道
•↑ROS
H/Lactate
抗肿瘤药物心脏毒性
主要机制（黑色字体），临床治疗药物（绿色字体）和潜在的保护性药物（蓝色字体）
QRS
mm Hg
20.339130 10.169565 0.000000 - 10.169565
↓IK:1.018270 0.000000 ↓IK: ↑APD ↑ QT间期 -1.018270
- 2.036540
Volts
1.12995
↓
INa 7.549125
↑QRS: 传导减慢 3.774562
connections).
3. 室颤: – 从 TdP or VT恶化而来 – 特发性
肿瘤患者尖端扭转型室速（TdP）的发生率
➢ 发生率：1/20000-1/2000。 ➢ 14-15%可见QTc间期延长，TdP的发生率 更高。 ➢ 具有许多致心脏疾病和pQTc间期延长及TdP的危险因素，如老年，
Volts
0.000000
- 3.774562 123.88212
The intact heart integrates the effects of drug on EP of all cells in the myocardium
表4. 药物对临床抗前期肿心脏瘤标记药物和物临床的心脏心的效电应 生理作用
恶性肿瘤与心血管疾病是人类前两位死亡原因，治疗面对巨大挑战
A. Prevalence
CVD
CAD
Year
A report from chronic diseases in China (2006)
B. Mortality
15 130 152 100 950
75 60
45
30
15 0 1985
1990
潜在的冠脉疾病或陈旧性心肌梗死
➢ 晚期癌症患者的疾病负担大，常合并感染、电解质紊乱、低蛋白血 症等增加药物危险性的因素
➢ 药物引起QTc诱发TdP虽不常见，却常常病情严重、危及生命 ➢ 与非肿瘤药物，肿 瘤药物受试人群数量更少(心电图数据与病人特
药物类别
组蛋白去乙酰化酶 抑制剂
药物 缩肽
↓HERG K+、
临床前期作用 ↑心肌酶，↑QT/QTc
↓HERG K+、
临床心脏效应
↑QTc（14ms） 、窦性停搏、 室速、6人猝死
↑QTc：剂量相关
LAQ824
↓HERG K+、
↑QTc，剂量相关，TdP（一例）
伏Βιβλιοθήκη Baidu诺他
未知
非特异性心电图改变
多靶点酪氨酸激酶 抑制剂