前列腺肿瘤治疗中靶向作用于雄激素受体的小分子抑制剂

前列腺肿瘤治疗中靶向作用于雄激素受体的小分子抑制剂

BC Cancer

Agency CARE & RESEARCH Prof. Marianne D Sadar

翻译文件的所有权归于原作者！译者使用该文稿仅限于此次会议交流！

声明

EPI类似物 和 sintokamides

为ESSA制药公司专利产品

主要研发官员/股权

2

全球范围内前列腺肿瘤的分布状况•确诊的肿瘤患者数量居肿瘤类

第二位

▪全球共782,647人

•由肿瘤所致的死亡病例数量

居世界第六位

▪全球共253,906人

•中国上海的发病率

呈八倍增加

SEER2009; NCI2009; Wilson (Cancer2007); Krupski (J.Urology 2009); Global Industry Analysts (2009); Garcia et al; American Cancer Society (2007)

4

当前的前列腺肿瘤治疗方法

Death

侵入的局部病灶

紫衫烷类沙丁胺醇镭-233

激素疗法(去势):

• 睾丸切除术• LHRH 类似物• CYP17 抑制剂• 抗雄激素物质

局部治疗:

• 近距离放射疗法• 外部辐射疗法• 放射性前列腺切除术

20-30% 复发率

去势抵抗的前列腺肿瘤 (CRPC)

D i s e a s e B u r d e n (P S A )

雄激素依赖性病例的复发

6

DHT : 双氢睾酮AR : 雄激素受体

睾酮

睾丸

肾上腺

雄激素类

DHT

AR

5 -还原酶

前列腺

雄激素源

7

雄激素受体(AR) 信号

DHT

•生长，生存和分化

•调控上百基因的表达

•– 例如, PSA (前列腺特异性抗原)

AR

HSP90

HSP27CBP

BTM PARP

细胞核

AR

AR DHT

DHT

SRC2

系统性疾病前列腺肿瘤经常向

骨转移

11

采用激素清除法治疗前列腺肿瘤的病人

～100% 敏感

血清

(μg /L )

时间 (周)

1000

100

10

1

0 10 20 30 40 50

LHRH 拮抗剂 +

抗雄激素物质

氨基末端序列

DNA 结合序列

铰链配体结合区

Adapted from Duff et al Biochem. Soc. Trans. (2006) 34, 1098-1102

DHT

AA

双氢睾酮 (DHT)抗雄激素物质(AA)

新治疗的靶标

EPI-001

CBP

药物

雄激素受体的NTD 作为

去势抵抗性前列腺肿瘤的治疗靶标

17

当前疗法:氟他胺是所有非固醇类抗雄激素药物的基础

CF 3

NO 2

H N O

A

CF 3

N O 2

N

O

A

H N

O

尼鲁米特

氟他胺

比卡鲁胺

Enzalutamide

ARN-509

增加抗雄激素的性能?

雄激素测序未果的缘由

雄激素受体在去势抵抗性前列腺肿瘤中作用机制

AR

共激活剂 (CBP, SRC1-3)

过表达

AR 过表达

组成型活化

AR配体结合区的剪切异构体

生长因子& 细胞因子

雄激素生物合成肿瘤内雄激素物质

AR配体结合区点突变获得功能

拮抗剂à 激动剂

清除雄激素• 去势

• 阻断雄激素合成

抗雄激素药物• Enzalutamide • 比卡鲁胺

X

X

雄激素受体在去势抵抗性前列腺肿瘤中作用机制

AR

组成型活化

AR 配体结合区的剪切异构体

清除雄激素• 去势

• 阻断雄激素合成

抗雄激素药物•

Enzalutamide • 比卡鲁胺

X

X

NTD

DNA

结合序列

铰链

组成型活化AR缺乏配体结合区(LBD)的 剪切异构体与不良预后相关

发挥活性的重要区域

对去势，阿比特龙或雄激素抑制剂 无反应

无配体结合区

CBP

EPI-001

前列腺肿瘤骨转移病例中，剪切异构体与

去势抵抗性以及不良预后相关

剪切异构体ARV7 和 V567es在CRPC骨转移的病人中表达最高，研究表

明这些病人的存活时间（2个月）相对于非剪切异构体病人存活时间

（6个月）要短很多。

Hörnberg et al, PLoS One. 2011 Apr 28;6(4):e19059