房颤抗凝治疗：出血与止血的平衡

2.1.2 用药方法
• 美国等指南推荐华法林的起始治疗剂量为
5mg/d-10mg/]，但由于种族和体重差异，我 国人群达到INR目标值所需的华法林剂量可能 低于欧美国家患者，因此在应用华法林治疗时 应从较低剂量（如1.5mg/d-3.0mg/d）开始。 初始剂量治疗INR不达标时，可按照1.0mg/d1.5mg/d的幅度逐渐递增并连续检测INR，直 至其达到目标值。
• 随着CHADS2评分的增高，房颤患者未来发生
缺血性卒中的风险逐渐增高。若无禁忌证，所 有CHADS2评分≥2分的房颤患者均应进行长期 口服抗凝药治疗。若房颤患者CHADS2评分为 1分，可应用阿司匹林（100mg—300mg, qd ）治疗，部分患者也可考虑应用口服抗凝药治 疗。CHADS2评分为0分时一般无需抗凝治疗 。
华法林的剂量调整
患者初始华法林剂量为1.5mg/天，用药1周后测定INR
为1.5，计划增加剂量为原剂量的20%，如何给药？
计算周剂量
–
原剂量（10.5mg/周） 单日1.5mg
新剂量（15mg/周）
–
双日3mg
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2.1.2 用药方法
• 应用华法林治疗过程中，应定期监测INR并据
此调整华法林剂量，将INR控制在2.0-3.0之间 • 一些学者认为老年患者应用华法林治疗时宜采 用较低的INR目标值（1.8-2.5） • 研究提示，接受华法林治疗的房颤患者，INR 在1.5-2.0范围时卒中风险增加2倍。
华法林的监测频率
ACCP华法林治疗和管理指南
临床情况 在INR达到治疗范围2天内 INR检测频率 1次/天
之后2周内
INR值持续稳定 如需调节剂量 长期接受华法林治疗的患者由于饮食 变化，合并用药，治疗依从性差或 酗酒
1次/2天
1次/2周 或 1次/4周 仍需重新密切监测INR
根据实际情况决定检测频率
（出血性胃炎、十二指肠溃疡、血小板减少、 既往脑出血）或血栓倾向。在已发生了出血的 高龄房颤患者中，约1/3将再发血栓事件。因 此 在高龄房颤患者中出血与血栓相互交织，抗 凝治疗中需结合临床，明确抗凝治疗目标值。 • 2010ESC指南目标值为2.0-3.0，靶值2.5； PCI合并房颤者，INR值2.0-2.5。我国心血管 专家建议中国人抗凝目标1.8-2.5，老年人1.52.5，75岁以上老人最好不超过1.8。
• 非ST抬高心肌梗死伴有房颤且具有中至高
度脑卒中风险，还需同时进行抗凝治疗。 急性期患者可选用阿司匹林、氯吡格雷、 普通肝素或低分子肝素、或比伐卢定和/或 糖蛋白IIb/IIIa抑制剂，随后应用三联抗栓治 疗（华法林、阿司匹林和氯吡格雷）至少 3-6个月。若患者出血风险较低而血栓栓塞 风险较高，可应用华法林与氯吡格雷（ 75mg/日）或阿司匹林（75-100mg/日加胃 粘膜保护剂）治疗12个月。此后单独应用 华法林长期治疗。
• 2.1.1 研究证据 • 迄今已有多项随机化临床研究论证了华法林在
房颤患者卒中一级预防与二级预防中的作用， 结果显示在密切监测INR的情况下，为中高危 房颤患者长期应用华法林治疗可以有效降低患 者发生缺血性卒中的风险，，房颤患者应用华 法林治疗过程中中断用药或抗凝强度不足可显 著增高发生卒中的风险。
严重 出血 发生 率 （% 每年）
平均 每年1.2%
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应用口服抗凝药物时出血风险的评估
应用口服抗凝药物时出血风险的评估
• 抗凝治疗中出血风险的评估是房颤治疗中不容
回避的问题。近2年来有多项研究评价了HASBLED积分对抗凝出血风险的预测价值，发现 HAS-BLED评分优于既往的评分系统，糖尿病 、心衰或左室功能不良也可能是抗凝出血的潜 在危险因素。 • 2012年瑞典房颤队列研究对182678例房颤患 者平均随访1.5年，再次证实HAS-BLED评分 对大出血事件的预测价值，从而巩固了HASBLED在指南推荐中的地位。
塞事件的有效措施，但与此同时亦将增 加出血性并发症的风险。因此，在确定 患者是否适于进行抗凝治疗前应评估其 获益风险比，只有预防血栓栓塞事件的 获益明显超过出血性并发症的风险时方 可启动抗凝治疗
1 房颤患者卒中和血栓栓塞的危险分层 与抗凝治疗原则
1 房颤患者卒中和血栓栓塞的危险分层 与抗凝治疗原则
房颤患者卒中和血栓栓塞的危险分层
• CHADS2评分方案简便实用，在欧美指南中一
直占据重要位置。2009年欧洲的CHA2DS2VASC评分方案则纳入了CHADS2未曾涵盖的 女性、65-74岁及外周血管病，并在“Euro Heart Surevey for AF”研究中证实与 CHADS2评分相比有二大优势：1.有利于界定 真正的低危患者， CHA2DS2-VASC评分=0年 卒中率0，而CHADS2评分=0年卒中率1.4%； 2.缩小了中危人群的范围，减少了真实世界的 抗凝不足
2.4 新型口服抗凝剂
• 新型抗凝药物可特异性阻断凝血瀑布中某一关
键性的环节，在保证抗凝疗效的同时显著降低 出血风险。，其代表药物包括直接凝血酶抑制 剂达比加群酯以及直接Xa因子抑制剂利伐沙班 与阿哌沙班。
2.4.1 达比加群酯
• 直接凝血酶抑制剂达比加群酯作用于凝血酶（
即IIa因子）发挥抗凝疗效[16, 17]。达比加群 酯为前体药物，其活性形式是达比加群。 • 达比加群酯治疗过程中无需常规监测凝血功能 ，但对于高龄（≥75岁）、肾功能减退、体质 虚弱以及存在其他出血高危因素者需减小剂量 并加强监测，以免引起严重出血事件
应用口服抗凝药物时出血风险的评估
• 目前指南推荐简便、预测价值较高的HAS-
BLED方案，对出血高危（>=3分）患者无论 接受华法林还是阿司匹林均应谨慎。其中年龄 和抗凝治疗强度是最强的预测因素。 • 国内胡大一等前瞻性研究显示INR>3.0是出血 的危险因素。
高风险患者的抗凝管理
• 年龄≥75岁的房颤患者，往往同时有出血倾向
AVERROES研究）表明，对于不适于华法林 治疗的患者，应用阿哌沙班能够较阿司匹林更 为有效的预防卒中与全身血栓栓塞事件，且不 增加严重出血的风险。 • 在现阶段，新型口服抗凝剂主要适用于非瓣膜 性房颤患者。
3 特殊人群的抗凝治疗
• 3.1 围手术期抗凝治疗 • 正在接受华法林治疗的房颤患者在手术或介入
3.2 稳定型心绞痛与外周动脉疾病
• 房颤患者合并稳定型心绞痛、颈动脉粥样硬化
性疾病或外周动脉疾病时，其最佳抗凝治疗策 略尚有待探讨。现有研究提示在华法林治疗基 础上加用阿司匹林并不能进一步降低卒中与心 肌梗死发生率，却显著增加出血事件风险。稳 定性冠心病患者单独应用华法林进行二级预防 至少与阿司匹林等效，因此建议此类患者仅应 用华法林治疗。
3.3 急性冠状动脉综合征和/或经皮 冠状动脉介入术
• 现有证据提示，与仅应用双联抗血小板药物治
疗者相比，短期（如4周）加用华法林并不会 显著增加出血事件风险，具有可接受的获益/风 险比，但长期应用三联抗栓药物的安全性尚有 待论证
• 置入金属裸支架的房颤患者可短期（4周）进
行三联抗栓治疗，随后应用华法林与一种抗血 小板药物（阿司匹林或氯吡格雷）治疗。12个 月后若患者病情稳定，则参照稳定性冠心病患 者的治疗原则仅使用华法林抗凝治疗。置入药 物洗脱支架后需要进行更长时间的三联抗栓治 疗（西罗莫司、依维莫司和他克莫司洗脱支架 应治疗≥3个月，紫杉醇洗脱支架应治疗至少6 个月），之后给予华法林加氯吡格雷（75mg/ 日）或阿司匹林（75-100mg/日）治疗，12个 月后若病情稳定，可单独应用华法林抗凝治疗 。
心房颤动（房颤）是最常见的 心律失常之一。我国30岁至85 岁居民中房颤患病率为0.77％ ，其中80岁以上人群中患病率 达30％以上。血栓栓塞性并发 症是房颤致死致残的主要原因 ，而脑卒中则是最为常见的表 现类型。
1 房颤患者卒中和血栓栓塞的危险分层 与抗凝治疗原则
• 合理的抗凝治疗是预防房颤患者血栓栓
• 急性ST段抬高心肌梗死需应用阿司匹林
、氯吡格雷和肝素联合治疗。当患者具 有高血栓负荷时，可临时给予比伐卢定 或糖蛋白IIb/IIIa抑制剂。由于这种联合 抗栓疗法可显著增加出血风险，在 INR>2时不应常规使用糖蛋白IIb/IIIa抑制 剂或比伐卢定。此类患者的中长期抗栓 治疗原则与非ST抬高心肌梗死相同。
房颤患者卒中和血栓栓塞的危险分层
• 目前指南推荐：2010ESC房颤指南推荐抗凝应
基于危险分层，而非人为划分的低、中、高危 。但在实际操作中，建议初始筛选运用 CHADS2方案，对CHADS2评分>=2推荐抗凝 ，而CHADS2评分<2则结合CHA2DS2-VASC 评分进一步区分。 • 2012年ACCP则仍将CHADS2方案为一线方法 ，随后进行的多项研究二者在预测卒中和栓塞 事件中并无差异，而CHADS2方案更简便易记
房颤患者的抗凝治疗
• 2.1 华法林在房颤患者抗凝治疗中的应用 • 华法林通过减少凝血因子II、VII、IX与X的合
成等环节发挥抗凝作用。只有所有依赖于维生 素K的凝血因子全部被抑制后才能发挥充分的 抗凝作用，因此华法林的最大疗效多于连续服 药4-5天后达到，停药5-7天后其抗凝作用才完 全消失。
性操作前需暂时停药，并应用肝素过渡性治疗 。若非急诊手术，一般需要在术前5天左右（ 约5个半衰期）停用华法林，使INR降低至1.5 以下。若INR>1.5但患者需要及早手术，可予 患者口服小剂量（1-2mg）维生素K，使INR 尽快恢复正常。对于植入机械心脏瓣膜或存在 其他血栓高危因素的房颤患者围术期的抗凝治 疗尚存争议，一般认为应停用华法林并使用低 分子量肝素或普通肝素进行过渡性抗凝治疗。
• 2.2虽然华法林抗凝治疗的益处明显超越阿司
匹林，但由于华法林半衰期长，安全范围窄， 需频繁监测，目前不少医生仍然用阿司匹林来 取代华法林抗凝。故即使在欧美，华法林的使 用率也只有60%，国内就更低了。 • ACTIWE-W在适用华法林的患者中观察了双抗 与华法林的比较，疗效无法与华法林相比而提 前终止试验。 • ACTIWE-A则在不能或不愿使用华法林的患者 观察了双抗与单用阿司匹林的效果，虽减少检 塞11%然增加大出血50%，故各国指南均将抗 血小板治疗置于很低的推荐级别
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INR增高或发生出血性并发症的处理
禁忌证
• 下列情况下暂不宜应用华法林治疗：1）围手
术期（含眼科与口腔科手术）或外伤；2）明 显肝肾功能损害；3）中重度高血压（血压 ≥160/100 mmHg）；4）凝血功能障碍伴有出 血倾向；5）活动性消化性溃疡；6）妊娠；7 ）其他出血性疾病。
华法林严重出血的发生率
2.4.2 利伐沙班
• 利伐沙班对游离型和结合型Xa因子以及凝血酶
原酶复合物均有强效的抑制作用，因而具有显 著的抗凝疗效 • ROCKET-AF研究表明利伐沙班在预防非瓣膜 性房颤患者血栓栓塞事件方面的疗效不劣于、 甚至优于华法林，且具有更好的安全性。
2.4.3 阿哌沙班
• 阿哌沙班是另一种直接Xa因子抑制剂。
2010 ESC指南重要更新 血栓风险评分更新—— CHA2DS2-VASc评分
危险因素 充血性心衰/左室功能不全
高血压 年龄≥75岁 糖尿病
评分 1
1 2 1
原CHADS2 评分标准 为1分
卒中/TIA/血栓栓塞
血管疾病
新增
2
1 1
年龄65－74岁
性别（女性）
总分
1
9
总分从CHADS2 中6分增加到9分
3.4 急性缺血性卒中
• 迄今关于缺血性卒中急性期抗栓治疗的研究尚
少。急性脑卒中常作为房颤患者的首发表现， 且心源性卒中后的最初2周内卒中复发的风险 最高，然而在卒中急性期进行抗凝治疗将会增 加颅内出血或梗死后出血的风险，因此不推荐 为发病2周以内的缺血性卒中患者进行抗栓治 疗。发病2周以后若无禁忌证应开始抗栓治疗 ，其治疗原则与一般房颤患者相同。
INR最佳范围
抗凝 治疗窗 出血
临床事件 INR ↑药物
2.0 to 3.0
↓药物
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阿司匹林在预防房颤患者血栓栓塞 事件中的作用
• 关于阿司匹林用于房颤患者血栓栓塞事件的价
值一直存在争议。虽然一些学者认为对于血栓 风险较低（CHADS2评分0-1分）者可考虑选 择阿司匹林治疗。 • 非瓣膜性房颤患者的大型队列研究提示，无论 阿司匹林单独应用或与华法林联合应用，均不 具有显著的抗栓疗效，却增加出血风险