聚合物修饰长循环脂质体研究进展
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硕士研 究生。研 究方向: 药物微粒 给药系统 。电话: 031187146522。E - mail: z him u155@ sohu com
# 通讯作者: 教授, 博士。研究方向: 药物的新剂型与新技术。电 话: 0311- 86265633。E- m ail: caody 3@ 163 cΒιβλιοθήκη Baidum
( P EG - P E) 、 P EG - 硬 脂 酰 磷 脂 酰 胆碱 ( P EG - D SP C) 、 P EG - 硬脂酰磷脂酰乙醇胺 ( P EG- D SPE) 。PE G- D SPE 是 两性 高分子化合物, 既含有亲水的 P EG , 又含有疏水的脑 磷
脂, 在水中以胶束的形式存在, 性质类似于表面活性剂。以柔红 霉素为模型药物 [8], 当脂质体中 D SPE- P EG 2000 的含量分别 为 5% 、2% 、1%、0 5% 时, 静脉注射给药 24 h 后, 脂质 体分别 仍有 30% 、26% 、18% 、13% 的残留。于滨 [9] 利用 D SPE P EG 2000 制备长春新碱的长循环脂质体 , 以多种肿瘤模型 考 察其抗癌作用和急性毒性, 结果显示该长循环脂质体抑瘤活性
flamm ator y response: upreg ulat io n of est radio l sy nthe sis[ J] A nn Su rg , 2007, 246( 5) : 836 [16] De Br ito F at ur i C, T eix e ir a- Silva F , L eit e JR T he anx ioly t ic ef fect o f preg nancy in rat s is r ever se d by f i naster ide[ J] Phar macol Bi ochem Behav , 2006, 85( 3) : 569 [17] V er di J, A hma diani A F inaster ide, a 5 alpha- r educta_ se inhibito r, po tentiates antinocice pt iv e effect s o f mo r phine, pr eve nt s t he dev elo pm ent of mo rphine t olera nce and attenuat es abst inence behav ior in the r at[ J] H or m Behav , 2007, 51( 5) : 605 [18] Pr ice V H , M e nefee E , Sa nchez M , et al Chang es in hair w eig ht in men w ith andr og enetic alo pecia aft er tr eatm ent w ith finaster ide ( 1 mg daily ) : thr ee- and 4- y ear result s[ J] J A m A cad D er matol , 2006, 55( 1) : 71 [19] R yu HK , K im K M , Y oo EA , et al Ev aluat ion o f an dro ge ns in t he scalp ha ir and plasm a of patients w ith male- patt ern baldness be for e and afte r f inaster ide ad ministr ation[ J] Br J D er matol , 2006, 154( 4) : 730 [20] A rca E, Acikgo z G, T astan HB, et al A n open, r an domized, com pa rat iv e st udy of o ra l finaster ide and 5% to pical mino x idil in m ale androg enet ic alopecia [ J] D e_ r matology , 2004, 209( 2) : 117
更高, 且急性毒性显著减弱。以 PEG 单甲醚胆固醇琥 珀酸酯 ( P EG- CHS) 为膜材制备钙黄绿素 PEG 化脂质体并进行体内
试验可知, P EG 化脂质体中钙黄绿素的 t 1/ 2 = 206 94 m in, 普
通脂质体为 134 66 min, 延长了 53 67% [10 ]。有研究将转铁蛋 白与 PEG 共轭连接用以修饰奥沙利铂脂质体, 较单一 奥沙利 铂用药更有效抑制肿瘤生长。使奥沙利铂不必与氟尿嘧啶、亚 叶酸联合应用, 就能起到很好的抑瘤效果 [11 ]。将 P EG - 磷脂衍
生物应用于其它新型脂质体, 如磁性脂质体、免疫脂质体、pH 敏感脂质体、温敏脂质体等, 可获得具有双重作用的脂质体。张 景京力等 [12 ] 制备了紫杉醇磁性长循环脂质体, 外磁场导向定位
效果好且体内滞留时间长, 这种将主动与被动靶向相结合的双 重靶向性质, 有利于紫杉醇的体内靶向转运, 对恶性肿瘤的治 疗更 为有利。李占山等 [13] 将含有精氨 酸甘氨酸- 天冬氨 酸
1 聚乙烯醇修饰脂质体
聚乙烯醇 ( PV A ) 是一种用途相当广泛的水溶性高分子聚 合物, 具有表面活性剂性质, 既可加入到成膜材料中与磷脂和 胆固醇共同成膜, 也可在普通脂质体制成后再加入。不同制备 方法对脂质体的稳定作用不同, 当所用 P VA 分子量、含量相同 时, P VA 装载脂质体的包封率较包衣脂质体包封率更高, 药物 的释放更慢, 具有更广泛的优越性 [3]。当制备方法相同时, 包封
聚合物修饰长循环脂质体研究进展
王世霞 , 曹德英 # ( 河北医科大学药剂学教研室, 石家庄市 050017)
中图分类号 R96
文献标识码 A
文章编号 1001- 0408( 2008) 34- 2709- 02
脂质体 ( L ipo so mes) 是指将药物包封于类脂质双分子层内 而形成的微型囊泡 ( V esicles) , 它是一种定向药物载体, 属于 靶向给药系统 ( T a rg eting dr ug delive ry sy stems) 的一种新剂 型。因其能增加药物稳定性, 提高疗效, 减少毒副作用, 所以成 为了人们的研究焦点。脂质体膜由磷脂和胆固醇等成分组成, 结构类似生物膜, 在网状内皮系统 ( R ES) 丰富的肝、脾 等器官 被快速清除。近年来, 人们研发了立体稳定脂质体, 这种脂质体 不易被 RES 所发现和捕获, 比传统脂质体的体内循环 时间更 长, 故又称为隐形脂质体 ( Ste alt h liposo me) [1]或长循环 脂质体 ( L ong - cir culat io n lipo so me) 。现阶段的长循环脂质体有在脂 质 体的成分中加入一 定比例的糖脂和 在磷脂分子 上联接两 亲 聚合物 ( 如聚乙烯醇、聚乙稀吡咯烷酮、聚乙二醇衍生物、吐温 等) 两类 [2]。
3 聚乙二醇衍生物修饰脂质体
density in patients w it h hem atur ia relate d to benig n pr ost ate hy perplasia[ J] U r ol I nt , 2008, 80( 2) : 177 [11] L ekas A G , L azar is A C, Chriso fos M , et al Finast er i_ de e ffects o n hy po x ia and a ng iog enetic ma rker s in be nign pr ostat ic hy perplasia [ J] U r ology , 2006, 68( 2) : 436 [12] Bozec A , R uf fio n A , Decaussin M , et al A ctivat io n o f caspases- 3, - 6, and - 9 during finast eride tre atment o f benign prost atic hy pe rplasia[ J] J Clin Endocr inol M etab , 2005, 90( 1) : 17 [13] G olba no JM , L o ppez- A par icio P , Re cio M N , et al F inaste ride induces apopto sis v ia Bcl- 2, Bcl- x L , Bax and caspase - 3 pr ote ins in L N CaP human pr ostate cancer cell line[ J] I nt J Oncol , 2008, 32( 4) : 919 [14] Criso st omo P R , W ang M , Her ring CM , et al G ender differ ences in injur y induced m ese nchy mal stem cell apopt osis and V EGF , T N F , IL - 6 ex pressio n: r ole of t he 55 kDa T N F re ce pt or ( T N F R 1) [ J] J M o l Cell Ca_ r diol , 2007, 42( 1) : 142 [15] Fr ink M , Hsieh Y C, Hu S M echanism o f saluta ry ef fe ct s of finast eride on post - tr aumatic immune / in
率和药物释放与 PV A 的分子量和 PV A 在脂质体膜中所占比 例有关。有研究在普通脂质体中加入不同分子质量( 6 000、9 000 或 20 000) 的 P VA , 采用掺入法温育得到长循环脂质体。随着 P V A 分子质量的增加, 其 t 1/ 2 也相应延长。当 P V A 分子量一 定 时, 所 得长循环 脂质体 的药物 释放随 P VA 含量增 加而减 慢 [4]。分子末端连有长链烷基的聚乙烯醇 ( P V A- R ) 与 P V A 相比, 其对脂质体的立体稳定作用更强。以荧光标记物为模型 药物, 小鼠尾静脉注 射给药, 可知 P VA - R 包衣的脂质体比 P V A 包衣脂质体的循环时间更长 [5], 且 0~ 48 h 的血药浓度时间曲线下面积( A U C) 为后者的 1 11 倍。
( 收稿日期: 2008- 05- 29 修回日期: 2008- 09- 25)
中国药房 2008 年第 19 卷第 34 期
Ch ina Pharmacy 2008 V ol. 19 No. 34 2709
聚乙二醇 ( PEG ) 是水溶性、无生物活性、无毒的柔软线形
分子, 在体温时不熔但在体液中能渐渐溶解, 释放药物而发挥 作用, 可制成 PEG - 磷脂衍生物作为脂质体的成膜材料。常用 的 有 P EG- 磷脂酰胆碱 ( P EG - PC) 、P EG - 磷脂酰乙醇 胺
2 聚乙烯吡咯烷酮修饰脂质体
聚乙烯吡咯烷酮( P V P ) 作为一种两亲性聚合物, 具有良好 的生物相容性 , [6 ] 在药学领域有很长时间的应用历史, 可用作 脂质体立体保护剂, 延长药物体内滞留时间, 阻止药物渗漏, 其 保护作用的大小取决于 PV P 含量和分子量大小。当分子量过 小或含量太低时, 因为无法形成具有足够厚度的保护 云 , 而 无法发挥对脂质体的立体稳定作用。有研究以分子量 6 000 的 P V P 修饰脂质体, 包裹的羧基荧光素 20 h 的渗漏仅为 5% , 起 到了长循环的作用 [7]。
# 通讯作者: 教授, 博士。研究方向: 药物的新剂型与新技术。电 话: 0311- 86265633。E- m ail: caody 3@ 163 cΒιβλιοθήκη Baidum
( P EG - P E) 、 P EG - 硬 脂 酰 磷 脂 酰 胆碱 ( P EG - D SP C) 、 P EG - 硬脂酰磷脂酰乙醇胺 ( P EG- D SPE) 。PE G- D SPE 是 两性 高分子化合物, 既含有亲水的 P EG , 又含有疏水的脑 磷
脂, 在水中以胶束的形式存在, 性质类似于表面活性剂。以柔红 霉素为模型药物 [8], 当脂质体中 D SPE- P EG 2000 的含量分别 为 5% 、2% 、1%、0 5% 时, 静脉注射给药 24 h 后, 脂质 体分别 仍有 30% 、26% 、18% 、13% 的残留。于滨 [9] 利用 D SPE P EG 2000 制备长春新碱的长循环脂质体 , 以多种肿瘤模型 考 察其抗癌作用和急性毒性, 结果显示该长循环脂质体抑瘤活性
flamm ator y response: upreg ulat io n of est radio l sy nthe sis[ J] A nn Su rg , 2007, 246( 5) : 836 [16] De Br ito F at ur i C, T eix e ir a- Silva F , L eit e JR T he anx ioly t ic ef fect o f preg nancy in rat s is r ever se d by f i naster ide[ J] Phar macol Bi ochem Behav , 2006, 85( 3) : 569 [17] V er di J, A hma diani A F inaster ide, a 5 alpha- r educta_ se inhibito r, po tentiates antinocice pt iv e effect s o f mo r phine, pr eve nt s t he dev elo pm ent of mo rphine t olera nce and attenuat es abst inence behav ior in the r at[ J] H or m Behav , 2007, 51( 5) : 605 [18] Pr ice V H , M e nefee E , Sa nchez M , et al Chang es in hair w eig ht in men w ith andr og enetic alo pecia aft er tr eatm ent w ith finaster ide ( 1 mg daily ) : thr ee- and 4- y ear result s[ J] J A m A cad D er matol , 2006, 55( 1) : 71 [19] R yu HK , K im K M , Y oo EA , et al Ev aluat ion o f an dro ge ns in t he scalp ha ir and plasm a of patients w ith male- patt ern baldness be for e and afte r f inaster ide ad ministr ation[ J] Br J D er matol , 2006, 154( 4) : 730 [20] A rca E, Acikgo z G, T astan HB, et al A n open, r an domized, com pa rat iv e st udy of o ra l finaster ide and 5% to pical mino x idil in m ale androg enet ic alopecia [ J] D e_ r matology , 2004, 209( 2) : 117
更高, 且急性毒性显著减弱。以 PEG 单甲醚胆固醇琥 珀酸酯 ( P EG- CHS) 为膜材制备钙黄绿素 PEG 化脂质体并进行体内
试验可知, P EG 化脂质体中钙黄绿素的 t 1/ 2 = 206 94 m in, 普
通脂质体为 134 66 min, 延长了 53 67% [10 ]。有研究将转铁蛋 白与 PEG 共轭连接用以修饰奥沙利铂脂质体, 较单一 奥沙利 铂用药更有效抑制肿瘤生长。使奥沙利铂不必与氟尿嘧啶、亚 叶酸联合应用, 就能起到很好的抑瘤效果 [11 ]。将 P EG - 磷脂衍
生物应用于其它新型脂质体, 如磁性脂质体、免疫脂质体、pH 敏感脂质体、温敏脂质体等, 可获得具有双重作用的脂质体。张 景京力等 [12 ] 制备了紫杉醇磁性长循环脂质体, 外磁场导向定位
效果好且体内滞留时间长, 这种将主动与被动靶向相结合的双 重靶向性质, 有利于紫杉醇的体内靶向转运, 对恶性肿瘤的治 疗更 为有利。李占山等 [13] 将含有精氨 酸甘氨酸- 天冬氨 酸
1 聚乙烯醇修饰脂质体
聚乙烯醇 ( PV A ) 是一种用途相当广泛的水溶性高分子聚 合物, 具有表面活性剂性质, 既可加入到成膜材料中与磷脂和 胆固醇共同成膜, 也可在普通脂质体制成后再加入。不同制备 方法对脂质体的稳定作用不同, 当所用 P VA 分子量、含量相同 时, P VA 装载脂质体的包封率较包衣脂质体包封率更高, 药物 的释放更慢, 具有更广泛的优越性 [3]。当制备方法相同时, 包封
聚合物修饰长循环脂质体研究进展
王世霞 , 曹德英 # ( 河北医科大学药剂学教研室, 石家庄市 050017)
中图分类号 R96
文献标识码 A
文章编号 1001- 0408( 2008) 34- 2709- 02
脂质体 ( L ipo so mes) 是指将药物包封于类脂质双分子层内 而形成的微型囊泡 ( V esicles) , 它是一种定向药物载体, 属于 靶向给药系统 ( T a rg eting dr ug delive ry sy stems) 的一种新剂 型。因其能增加药物稳定性, 提高疗效, 减少毒副作用, 所以成 为了人们的研究焦点。脂质体膜由磷脂和胆固醇等成分组成, 结构类似生物膜, 在网状内皮系统 ( R ES) 丰富的肝、脾 等器官 被快速清除。近年来, 人们研发了立体稳定脂质体, 这种脂质体 不易被 RES 所发现和捕获, 比传统脂质体的体内循环 时间更 长, 故又称为隐形脂质体 ( Ste alt h liposo me) [1]或长循环 脂质体 ( L ong - cir culat io n lipo so me) 。现阶段的长循环脂质体有在脂 质 体的成分中加入一 定比例的糖脂和 在磷脂分子 上联接两 亲 聚合物 ( 如聚乙烯醇、聚乙稀吡咯烷酮、聚乙二醇衍生物、吐温 等) 两类 [2]。
3 聚乙二醇衍生物修饰脂质体
density in patients w it h hem atur ia relate d to benig n pr ost ate hy perplasia[ J] U r ol I nt , 2008, 80( 2) : 177 [11] L ekas A G , L azar is A C, Chriso fos M , et al Finast er i_ de e ffects o n hy po x ia and a ng iog enetic ma rker s in be nign pr ostat ic hy perplasia [ J] U r ology , 2006, 68( 2) : 436 [12] Bozec A , R uf fio n A , Decaussin M , et al A ctivat io n o f caspases- 3, - 6, and - 9 during finast eride tre atment o f benign prost atic hy pe rplasia[ J] J Clin Endocr inol M etab , 2005, 90( 1) : 17 [13] G olba no JM , L o ppez- A par icio P , Re cio M N , et al F inaste ride induces apopto sis v ia Bcl- 2, Bcl- x L , Bax and caspase - 3 pr ote ins in L N CaP human pr ostate cancer cell line[ J] I nt J Oncol , 2008, 32( 4) : 919 [14] Criso st omo P R , W ang M , Her ring CM , et al G ender differ ences in injur y induced m ese nchy mal stem cell apopt osis and V EGF , T N F , IL - 6 ex pressio n: r ole of t he 55 kDa T N F re ce pt or ( T N F R 1) [ J] J M o l Cell Ca_ r diol , 2007, 42( 1) : 142 [15] Fr ink M , Hsieh Y C, Hu S M echanism o f saluta ry ef fe ct s of finast eride on post - tr aumatic immune / in
率和药物释放与 PV A 的分子量和 PV A 在脂质体膜中所占比 例有关。有研究在普通脂质体中加入不同分子质量( 6 000、9 000 或 20 000) 的 P VA , 采用掺入法温育得到长循环脂质体。随着 P V A 分子质量的增加, 其 t 1/ 2 也相应延长。当 P V A 分子量一 定 时, 所 得长循环 脂质体 的药物 释放随 P VA 含量增 加而减 慢 [4]。分子末端连有长链烷基的聚乙烯醇 ( P V A- R ) 与 P V A 相比, 其对脂质体的立体稳定作用更强。以荧光标记物为模型 药物, 小鼠尾静脉注 射给药, 可知 P VA - R 包衣的脂质体比 P V A 包衣脂质体的循环时间更长 [5], 且 0~ 48 h 的血药浓度时间曲线下面积( A U C) 为后者的 1 11 倍。
( 收稿日期: 2008- 05- 29 修回日期: 2008- 09- 25)
中国药房 2008 年第 19 卷第 34 期
Ch ina Pharmacy 2008 V ol. 19 No. 34 2709
聚乙二醇 ( PEG ) 是水溶性、无生物活性、无毒的柔软线形
分子, 在体温时不熔但在体液中能渐渐溶解, 释放药物而发挥 作用, 可制成 PEG - 磷脂衍生物作为脂质体的成膜材料。常用 的 有 P EG- 磷脂酰胆碱 ( P EG - PC) 、P EG - 磷脂酰乙醇 胺
2 聚乙烯吡咯烷酮修饰脂质体
聚乙烯吡咯烷酮( P V P ) 作为一种两亲性聚合物, 具有良好 的生物相容性 , [6 ] 在药学领域有很长时间的应用历史, 可用作 脂质体立体保护剂, 延长药物体内滞留时间, 阻止药物渗漏, 其 保护作用的大小取决于 PV P 含量和分子量大小。当分子量过 小或含量太低时, 因为无法形成具有足够厚度的保护 云 , 而 无法发挥对脂质体的立体稳定作用。有研究以分子量 6 000 的 P V P 修饰脂质体, 包裹的羧基荧光素 20 h 的渗漏仅为 5% , 起 到了长循环的作用 [7]。