肾癌的靶向治疗ppt课件
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
♦ 可加速肾和周围神经元细胞的存活和分化,诱导生长停滞及相关凋亡 ♦ 神经内分泌肿瘤中有RET表达
12
舒尼替尼获准适应症: RCC，GIST
组织
获准时间
适应症
晚期RCC
2006年1月 甲磺酸伊马替尼治疗疾病进展或不耐
受的GIST
澳大利亚药品评估委员 会
(ADEC)
2006年8月
晚期RCC 甲磺酸伊马替尼治疗失败的GIST
19
索拉非尼联合不同剂量干扰素治疗 mRCC
---前瞻性随机II 期临床试验
(Randomized prospective phase II trial of two schedules of sorafenib daily and interferon-α2a (IFN) in metastatic renal
♦ 正常激活－可介导组织中正常细胞的增殖和分化 ♦ 异常激活－参与凋亡、细胞周期调节、相关血管生成的肿瘤细胞浸润 ♦ erbB家族包括erbB1、erbB2、erbB3和erbB4 EGFR受体与肿瘤 ♦ 乳腺、卵巢、头颈部、膀胱、结肠、 食管、子宫颈、前列腺和肺癌
EGFR信号转导失调
11
肿瘤细胞增殖－其它信号途径1
KIT－属RTK中的PDGFR家族，即由PDGF激活
♦ 正常时可调节细胞增殖 ♦ 突变时引起配体和受体的过度表达，使染色体易位，受体连续激活 ♦ 胃肠道间质瘤、小细胞肺癌、黑色素瘤和神经母细胞瘤出现KIT表达 ♦ 抑制此受体的治疗药是格列卫（伊马替尼)
RET－胶质细胞系衍生的神经营养因子GDNF- RET酪氨酸激酶配体
肾癌的靶向药物治疗
北京大学第三医院泌尿外科 田晓军
1
1.晚期肾癌的治疗现状 2.靶向治疗的药理基础 3.靶向治疗的用药方案 4.靶向治疗药物的副反应 5.靶向药物治疗的实例
2
局限性肾细胞癌（T1,2N0M0，临床ⅠⅡ期， 早期）
局部进展性肾细胞癌（临床Ⅲ期，局部晚 期）
信号通路是确保组织中不同类型细胞正确活动的重要机制 信号途径出现突变，异常信号将导致细胞获得恶性生长特性 肿瘤细胞涉及的的信号途径的作用有
♦ 增加肿瘤的血供 ♦ 肿瘤生长 ♦ 肿瘤细胞和内皮细胞的存活及凋亡 具体信号途径包括：VEGF、PDGF、EGF、KIT、RET、FLT3、 Ras和Raf
内皮细胞或周围细胞
PDGF-β
VEGF
PDGFR-β
VEGFR-2
RAS
RAF
线粒体
MEK
细胞凋亡
ERK
细胞核
血管生成: 分化 增殖 转移
微血管形成
抗肿瘤增殖
索拉非尼
双通道
抗血管生成 7
Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-7109.
肿瘤细胞增殖－选择性信号通路及在肿瘤发生中的 作用
♦ 癌细胞会利用多个PDGF信号途径的组合转导信号。如 PDGFR-β 使周围细胞进入毛细血管，在肿瘤脉管系统形 成中非常重要
10
肿瘤细胞增殖－上皮生长因子EGF信号途径
本途径影响有丝分裂、细胞活力、蛋白质分泌和细胞分化多个过程 上皮生长因子受体－受体家族中研究最多 配体EGF和转化生长因子-α与erbB受体结合
8
肿瘤细胞增殖－血管内皮生长因子VEGF信号通 路
VEGF信号通路是形成新生血管过程的关键调节因子 此通路激活→触发介导细胞生长、迁移及脱离原脉管系统存活并控制血管
渗透性 ♦ 相关配体VEGF-A、B、C、D、E和胎盘生长因子PlGF 6种，与癌相关
的是 ♦ VEGF-A是血管生成的重要蛋白质，参与许多正常的和病理过程 ♦ VEGF-C和VEGF-D可能对肿瘤生长中的新生血管形成有作用
♦ VEGF配体与细胞表面的受体VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3作用而 发挥其生物学功能 ♦ VEGFR-2是重要受体,可刺激血管生成中内皮细胞增殖、迁移和生存 ♦ VEGFR-3可刺激淋巴系统中的内皮细胞发生增殖、迁移和生存
VEGF和肿瘤－已越来越成为肿瘤治疗的研究焦点 ♦ 肾细胞癌、胃、胰腺、乳腺、前列腺、肺癌和黑素瘤中VEGF过度表9 达
肿瘤细胞增殖－血小板衍生生长因子PDGF信 号通路
PDGF信号通路－潜在的癌症治疗领域 ♦ 与胚胎发育、结缔组织形成、创伤愈合及血管生成相关
PDGF配体→与酪氨酸激酶α 和β 受体结合→产生相互作用 PDGF受体与肿瘤
♦ 脑脊膜瘤、黑素瘤、神经内分泌瘤、卵巢、胰腺、胃肠 道和前列腺肿瘤中PDGF有表达
分子靶向治疗药物（索拉非尼、舒尼替尼） 作为转移性肾癌的一二线治疗
5
免疫治疗
♦ 干扰素 ♦ 高剂量白介素-2
分子靶向治疗
♦ 索拉非尼 ♦ 舒尼替尼
6
靶向治疗药物作用机理
肿瘤细胞
自分泌环 EGF
细胞凋亡
RAF MEK ERK
RA S
VHL
HIF-2
细胞核
线粒体
EGF PDGF VEGF 增殖 存活
晚期或转移性RCC
欧盟委员会
2007年1月
因耐药或不耐受导致的伊马替尼治疗 失败 的不可切除和/或转移性恶性
GIST
欧洲肿瘤协会指南 (EAU)
2007年
推荐舒尼替尼作为晚期和/或转移性 RCC的一线治疗方案
13
晚期肾癌的治疗流程
SFDA批准在中国上市治疗肾癌的靶向药物仅有索拉非尼 和舒尼替尼
国内学者们对索拉非尼的初步研究结果显示： ①索拉非尼推荐剂量（400 mg, bid）作为一线或二线治疗 均能使部分肾癌患者获益； ②接受索拉非尼增来自百度文库（600 mg~800 mg, bid）或索拉非尼 联合IFN α治疗能够提高临床的有效率 ③绝大多数中国患者接受索拉非尼治疗的耐受性良好。
14
中国治疗经验
转移性肾细胞癌（临床Ⅳ期， 包括 T4N0M0)：内科治疗为主的综合治疗，外 科手术为辅助性治疗手段。
3
手术治疗
肾原发病灶 1.切除肾脏原发灶可提高干扰素和白介素的
疗效 2.缓解疼痛、血尿等症状，提高生活质量 转移病灶
对孤立性转移灶，身体状况好时可同期或 分期手术
4
内科治疗
干扰素为治疗转移性肾透明细胞癌的基本 用药
索拉非尼：2006年9月中国SFDA批准上市 舒尼替尼：2008年5月中国SFDA批准上市
15
治疗方案
常规剂量 剂量递增治疗 联合治疗 序贯治疗
16
常规
索拉非尼 400mg 口服 bid
17
索拉非尼增量600 mg， bid 800 mg, bid
18
索拉非尼联合IFN α
12
舒尼替尼获准适应症: RCC，GIST
组织
获准时间
适应症
晚期RCC
2006年1月 甲磺酸伊马替尼治疗疾病进展或不耐
受的GIST
澳大利亚药品评估委员 会
(ADEC)
2006年8月
晚期RCC 甲磺酸伊马替尼治疗失败的GIST
19
索拉非尼联合不同剂量干扰素治疗 mRCC
---前瞻性随机II 期临床试验
(Randomized prospective phase II trial of two schedules of sorafenib daily and interferon-α2a (IFN) in metastatic renal
♦ 正常激活－可介导组织中正常细胞的增殖和分化 ♦ 异常激活－参与凋亡、细胞周期调节、相关血管生成的肿瘤细胞浸润 ♦ erbB家族包括erbB1、erbB2、erbB3和erbB4 EGFR受体与肿瘤 ♦ 乳腺、卵巢、头颈部、膀胱、结肠、 食管、子宫颈、前列腺和肺癌
EGFR信号转导失调
11
肿瘤细胞增殖－其它信号途径1
KIT－属RTK中的PDGFR家族，即由PDGF激活
♦ 正常时可调节细胞增殖 ♦ 突变时引起配体和受体的过度表达，使染色体易位，受体连续激活 ♦ 胃肠道间质瘤、小细胞肺癌、黑色素瘤和神经母细胞瘤出现KIT表达 ♦ 抑制此受体的治疗药是格列卫（伊马替尼)
RET－胶质细胞系衍生的神经营养因子GDNF- RET酪氨酸激酶配体
肾癌的靶向药物治疗
北京大学第三医院泌尿外科 田晓军
1
1.晚期肾癌的治疗现状 2.靶向治疗的药理基础 3.靶向治疗的用药方案 4.靶向治疗药物的副反应 5.靶向药物治疗的实例
2
局限性肾细胞癌（T1,2N0M0，临床ⅠⅡ期， 早期）
局部进展性肾细胞癌（临床Ⅲ期，局部晚 期）
信号通路是确保组织中不同类型细胞正确活动的重要机制 信号途径出现突变，异常信号将导致细胞获得恶性生长特性 肿瘤细胞涉及的的信号途径的作用有
♦ 增加肿瘤的血供 ♦ 肿瘤生长 ♦ 肿瘤细胞和内皮细胞的存活及凋亡 具体信号途径包括：VEGF、PDGF、EGF、KIT、RET、FLT3、 Ras和Raf
内皮细胞或周围细胞
PDGF-β
VEGF
PDGFR-β
VEGFR-2
RAS
RAF
线粒体
MEK
细胞凋亡
ERK
细胞核
血管生成: 分化 增殖 转移
微血管形成
抗肿瘤增殖
索拉非尼
双通道
抗血管生成 7
Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-7109.
肿瘤细胞增殖－选择性信号通路及在肿瘤发生中的 作用
♦ 癌细胞会利用多个PDGF信号途径的组合转导信号。如 PDGFR-β 使周围细胞进入毛细血管，在肿瘤脉管系统形 成中非常重要
10
肿瘤细胞增殖－上皮生长因子EGF信号途径
本途径影响有丝分裂、细胞活力、蛋白质分泌和细胞分化多个过程 上皮生长因子受体－受体家族中研究最多 配体EGF和转化生长因子-α与erbB受体结合
8
肿瘤细胞增殖－血管内皮生长因子VEGF信号通 路
VEGF信号通路是形成新生血管过程的关键调节因子 此通路激活→触发介导细胞生长、迁移及脱离原脉管系统存活并控制血管
渗透性 ♦ 相关配体VEGF-A、B、C、D、E和胎盘生长因子PlGF 6种，与癌相关
的是 ♦ VEGF-A是血管生成的重要蛋白质，参与许多正常的和病理过程 ♦ VEGF-C和VEGF-D可能对肿瘤生长中的新生血管形成有作用
♦ VEGF配体与细胞表面的受体VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3作用而 发挥其生物学功能 ♦ VEGFR-2是重要受体,可刺激血管生成中内皮细胞增殖、迁移和生存 ♦ VEGFR-3可刺激淋巴系统中的内皮细胞发生增殖、迁移和生存
VEGF和肿瘤－已越来越成为肿瘤治疗的研究焦点 ♦ 肾细胞癌、胃、胰腺、乳腺、前列腺、肺癌和黑素瘤中VEGF过度表9 达
肿瘤细胞增殖－血小板衍生生长因子PDGF信 号通路
PDGF信号通路－潜在的癌症治疗领域 ♦ 与胚胎发育、结缔组织形成、创伤愈合及血管生成相关
PDGF配体→与酪氨酸激酶α 和β 受体结合→产生相互作用 PDGF受体与肿瘤
♦ 脑脊膜瘤、黑素瘤、神经内分泌瘤、卵巢、胰腺、胃肠 道和前列腺肿瘤中PDGF有表达
分子靶向治疗药物（索拉非尼、舒尼替尼） 作为转移性肾癌的一二线治疗
5
免疫治疗
♦ 干扰素 ♦ 高剂量白介素-2
分子靶向治疗
♦ 索拉非尼 ♦ 舒尼替尼
6
靶向治疗药物作用机理
肿瘤细胞
自分泌环 EGF
细胞凋亡
RAF MEK ERK
RA S
VHL
HIF-2
细胞核
线粒体
EGF PDGF VEGF 增殖 存活
晚期或转移性RCC
欧盟委员会
2007年1月
因耐药或不耐受导致的伊马替尼治疗 失败 的不可切除和/或转移性恶性
GIST
欧洲肿瘤协会指南 (EAU)
2007年
推荐舒尼替尼作为晚期和/或转移性 RCC的一线治疗方案
13
晚期肾癌的治疗流程
SFDA批准在中国上市治疗肾癌的靶向药物仅有索拉非尼 和舒尼替尼
国内学者们对索拉非尼的初步研究结果显示： ①索拉非尼推荐剂量（400 mg, bid）作为一线或二线治疗 均能使部分肾癌患者获益； ②接受索拉非尼增来自百度文库（600 mg~800 mg, bid）或索拉非尼 联合IFN α治疗能够提高临床的有效率 ③绝大多数中国患者接受索拉非尼治疗的耐受性良好。
14
中国治疗经验
转移性肾细胞癌（临床Ⅳ期， 包括 T4N0M0)：内科治疗为主的综合治疗，外 科手术为辅助性治疗手段。
3
手术治疗
肾原发病灶 1.切除肾脏原发灶可提高干扰素和白介素的
疗效 2.缓解疼痛、血尿等症状，提高生活质量 转移病灶
对孤立性转移灶，身体状况好时可同期或 分期手术
4
内科治疗
干扰素为治疗转移性肾透明细胞癌的基本 用药
索拉非尼：2006年9月中国SFDA批准上市 舒尼替尼：2008年5月中国SFDA批准上市
15
治疗方案
常规剂量 剂量递增治疗 联合治疗 序贯治疗
16
常规
索拉非尼 400mg 口服 bid
17
索拉非尼增量600 mg， bid 800 mg, bid
18
索拉非尼联合IFN α