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片剂生产线清洁

验证方案（ 2010 年）

编号： SVP-QJ-001-01

制定人：制定日期：年月日审核人：审核日期：年月日批准人：批准日期：年月日

人员会签表

一、概述

固体口服制剂在生产过程中，由于存在粉尘和大量固体残留物，在每批生产结束时如

果设备清洗不彻底，容易对下个批号的产品产生污染。因此，每批生产结束后必须按照相

应的清洁规程对所用生产设备进行清洁。为评价设备清洁规程的效果，必须进行清洁验证。

口服固体制剂车间片剂生产线的主要设备有HLSG－200 高效湿法制粒机、 YK160-C摇摆式颗粒机、 CT-C-Ⅱ热风循环烘箱、HD-800 三维运动混合机、BG-150 高效包衣机、STP-ZB35B压片机。

片剂生产线上生产的品种有，本方案中选用检测微生物限度和化学分析检测化学残留

来检查设备清洁后残留的污染物，进行生产后的清洁效果验证。

二、验证目的

设备清洁验证采用化学分析和微生物检测方法，来检查该设备经清洗后所残留的污染

物量是否符合规定的限度标准。本验证方案选择最不利清洁条件，对口服固体制剂片剂生产线主要设备的清洁程序进行验证。采用棉签擦拭法取样，对设备清洁后的残留进行化学

检验和微生物检验，并将所得结果与可接受限量进行比较。若检测结果均低于其相应规定

限量，则可证实设备清洁程序的有效性及稳定性。从而消除换品种或设备清洗不彻底而造

成残留物对下一个生产药品污染的发生，有效地保证药品质量，防止交叉污染。因此，清

洁验证不仅为设备清洁规程提供技术依据，同时也是设备清洁规程有效性评价的控制标

准。这也是此次清洁验证的主要目的。

三、验证人员与职责：

四、验证的安排

进行设备清洁验证前，所有与验证有关的设备、仪器等均已经过验证，仪表、计量器

具等已校验合格，检验方法经验证证明符合清洁验证对准确度、精密度、选择性的要求，

设备、仪器等已建立相应的操作规程、维护保养规程，对验证试验的样品已建立相应的检

验操作规程。对实验的取样方法（取样回收率实验）和设备的最低检测限度均已进行验证

本验证方案以拉米夫定为主要检测对象，在设备生产100mg拉米夫定片产品结束后，进行清洁验证。验证次数为连续生产 3 批，每批清洁后，均按本验证方案进行验证。三批

验证产品的批号为：091101、091102、091103。具体生产时间为2009 年11 月13 日091101 批产品进行投料生产， 2009 年 11 月 16 日 091102 批产品进行投料生产， 2009 年 11 月 21 日 091103 批产品进行投料生产。全部生产过程预计在 2009 年 11 月 28 日完成。具体验证工作时间如下：

时间工作内容

2009 年 11 月 5 日至 11 月 12 日验证方案的制定、会审、批准

2009 年 11 月 13 日至 11 月 27 日验证的具体实施，三批产品的生产和样品的检验。

2009 年 11 月 27 日至 10 月 28 日验证数据的统计分析、完成验证报告

五、验证的方法

1.设备的清洁

按照设备相应的清洁规程对设备进行清洁。

2.验证的关键部位

清洁验证中应对设备关键部位的微生物限度和化学残留进行检查。关键部位即设备上

与物料接触最多，且最不容易清洁的部位，多选择设备或容器的边角。关键部位的选取应

具有代表性。生产片剂所用设备的关键部位如下表：

设备名称关键部位

HLSG-200 高效湿法制粒机搅拌桨、切割刀、槽内壁、出料口

YK-160 C 摇摆式颗粒机料斗内壁和摇摆滚轴

CT-C-Ⅱ热风循环烘箱烘盘

HD-800 三维运动混合机料筒内壁和进、出料口

STP-ZB35B压片机料斗、刮粉器、上冲、中模及下冲表面

BG-150 高效包衣机包衣滚筒内壁和喷枪

3.验证项目

3.1 外观检查

3.2 微生物限度检查

3.3 样品化学残留量检查

4.取样方法

4.1微生物限度检查取样方法（棉签擦拭法）

4.1.1 取样部位

取样部位为与物料接触最多及最不容易清洁的关键部位，每个部位取 4 个取样点，每

2 2

个取样点取 25cm，每个部位取样面积为 100cm 。

4.1.2 取样方法

用无菌的镊子分别取 4 个润有无菌生理盐水的无菌棉签，擦拭设备每个取样部位的4

个取样点，每个取样点取

2 25cm。

4.1.3 样品处理

将取样后的 4 个棉签放入无菌的 100ml 具塞三角烧瓶中，加20ml 无菌生理盐水，用超声波洗涤 2 分钟，制得供试品溶液。

4.2样品化学残留量检查取样方法（棉签擦拭法）

化学残留取样在微生物取样之后进行，应与微生物检验取样在相同关键部位不同取样

点取样。

4.2.1 取样部位

取样部位为与物料接触最多及最不容易清洁的关键部位，每个部位取 4 个取样点，每2

个取样点取 25cm。

4.2.2 取样方法

用无菌的镊子分别取润有纯化水的无菌棉签擦拭本设备每个取样部位的 4 个取样点，2

每个取样点取 25cm。

4.2.3 样品处理

用流动相将 4 个棉签上的样品溶出后混匀并定容至50ml摇匀作为供试品溶液。

5.检验方法：

5.1微生物限度检查：按《微生物限度检查操作规程》检查，每个关键部位的供试品溶液

共接种 5 个培养皿，每皿 0.2ml 。平均每个棉签菌落数 =（菌落数总和×总体积） /4 。 5.2 化学残留检测方法：照高效液相色谱法（中国药典 2005 年版二部附录 V D ）测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇 -0.025mol/L 的乙

酸胺溶液（取乙酸胺 1.9g，加水溶解并稀释至1000ml，用冰醋酸调 pH 至 3.8）（5:95）为流动相；柱温为35℃，检测波长为277nm；理论板数按拉米夫定峰计算应不低于2000，拉米夫定峰与相邻峰的分离度应符合规定。

测定法将供试品溶液摇匀，滤过，精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另取拉米夫定对照品适量，精密称定，定量稀释成每1ml 中含拉米夫定 25μg 的溶液摇匀，