药物设计学(第七章 酶抑制剂和肽拟似物)

第七章 酶抑制剂和肽拟似物
酶的基础知识、酶的特性及分类、 酶的基础知识、酶的特性及分类、酶的结构与催化功 酶激动剂与抑制剂、 能、酶激动剂与抑制剂、抑制剂对反应速度的影响 第一节 酶抑制剂
酶的抑制剂（inhibitor）：能使酶的催化活性下降 酶的抑制剂（inhibitor）：能使酶的催化活性下降 ）： 而不引起酶蛋白变性的物质。 而不引起酶蛋白变性的物质。 区别于酶的变性） （区别于酶的变性） •抑制剂对酶有一定的选择性 抑制剂对酶有一定的选择性 •引起变性的因素对酶没有选择性฀ 引起变性的因素对酶没有选择性฀ 引起变性的因素对酶没有选择性
R2 CH2 CH
O C N CH C
O
carboxyalkylproline
O
R2 S CH2 CH
O C N CH C
O
mercaptoalkylproline
O
卡托普利（开博通， 卡托普利（开博通，Captopril ）： 巯基- 甲基丙酰- 脯氨酸；二肽、两个手性碳(S (S， D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸；二肽、两个手性碳(S，S) 第一个口服ACE抑制剂、 ACE抑制剂 第一个口服ACE抑制剂、活性超过替普罗肽 作用：舒张外周血管、降低醛固酮分泌、影响钠离子的重吸收、 作用：舒张外周血管、降低醛固酮分泌、影响钠离子的重吸收、 降低血容量 不良反应： 不良反应： 皮疹，嗜酸性白细胞增高， 皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋 白尿， 白尿，与结构中的巯基有关
实例③ 实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
ACE（血管紧张素转化酶、缓激肽酶）对血压的调节 （血管紧张素转化酶、缓激肽酶）
强烈收缩外周小动脉 0.1 ppm 仍有收缩血管作用 血压上升 血管收缩 肾素 血管紧张素原 453个氨基酸 453个氨基酸 血管紧张素I 血管紧张素 无活性10肽 无活性10肽 10 体内调节血压的肾 血管紧张素II 血管紧张素 素-血管紧张素系统 活性8肽 活性8 血管紧张 大量存在于血管 素II受体 受体 内皮细胞膜表面 促进醛固酮的合成、 促进醛固酮的合成、 分泌，重吸收Na 分泌，重吸收Na+和 水，增加血容量 醛固酮分泌
E+P
可逆性酶抑制剂实例： 可逆性酶抑制剂实例：
实例① 实例① 黄嘌呤氧化酶抑制剂
痛风
OH N N N H N 黄嘌呤氧化酶 HO N N N H
嘌呤代谢
OH
尿酸过多
OH N 黄嘌呤氧化酶 N N N H N
HO
OH
次黄嘌呤
N
OH
黄嘌呤
OH N N
尿酸
黄嘌呤氧化酶
N N N H HO
N N H
别嘌醇
L-谷氨酸 二氢叶酸合成酶
实例③ 实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
ACE（血管紧张素转化酶、缓激肽酶）对血压的调节 （血管紧张素转化酶、缓激肽酶）
强烈收缩外周小动脉 促进醛固酮的 重吸收Na 和水， 重吸收Na+和水，增加血容量 血压上升 合成、 合成、分泌 0.1 ppm 仍有收缩血管作用 醛固酮分泌 血管收缩 肾素 血管紧张素原 453个氨基酸 453个氨基酸 血管紧张素I 血管紧张素 无活性10肽 无活性10肽 10 体内调节血压的肾 血管紧张素II 血管紧张素 素-血管紧张素系统 活性8肽 活性8 大量存在于血管 内皮细胞膜表面
一、酶抑制剂的类型及实例 抑制作用的类型： 抑制作用的类型：
（irreversible inhibition） ） 不可逆性抑制 抑制剂通常以共价键与酶活性中 心的必需基团相结合， 心的必需基团相结合，使酶失活
竞争性抑制 inhibition） （competitive inhibition） ฀ 可逆性抑制 非竞争性抑制 （reversible non-competitiveinhibition） （non-competitiveinhibition） inhibition） ） 反竞争性抑制 inhibition） （uncompetitive inhibition） 抑制剂通常以非共价键与酶或酶抑制剂通常以非共价键与酶或酶-底物复合物可 逆性结合， 逆性结合，使酶的活性降低或丧失
②非竞争性抑制 反应模式 E+ S +I ES E+P +I 抑 制 剂 EIS
酶-抑制剂-底物复合物 抑制剂特点： 特点： a)抑制剂与酶活性中心外的必需基团结合 抑制剂与酶活性中心外的必需基团结合， a)抑制剂与酶活性中心外的必需基团结合，底物与抑制剂之间 无竞争关系； 无竞争关系； b)抑制程度取决于抑制剂的浓度 抑制程度取决于抑制剂的浓度； b)抑制程度取决于抑制剂的浓度； c)一种旁若无人式抑制 c)一种旁若无人式抑制
根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂的作用： 根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂的作用： ACE活性部位的化学结构设计出的 –可以抑制AngⅡ的生成 可以抑制AngⅡ 可以抑制AngⅡ的生成 –减少缓激肽的失活 减少缓激肽的失活 血压上升 –抗高血压药物 抗高血压药物
血管收缩 肾素 血管紧张素原 453个氨基酸 453个氨基酸 血管紧张素I 血管紧张素 无活性10肽 无活性10肽 10 体内调节血压的肾 血管紧张素II 血管紧张素 素-血管紧张素系统 活性8肽 活性8 血管紧张 大量存在于血管 素II受体 受体 内皮细胞膜表面 醛固酮分泌
EBiblioteka Baidu + S
③反竞争性抑制 反应模式 E+ S ES +I ESI
特点： 特点： a)抑制剂只与酶－底物复合物结合； a)抑制剂只与酶－底物复合物结合； 抑制剂只与酶 b)抑制程度取决于抑制剂、底物的浓度； b)抑制程度取决于抑制剂、底物的浓度； 抑制程度取决于抑制剂 一种条件性抑制。 c) 一种条件性抑制。
L-谷氨酸 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸
O
结构极为相似： 结构极为相似： 0.23nm 分子大小 电荷分布
H2N
O 0.67nm
H N H
O 0.24nm RN S O
-
H N H 0.69nm
SO2 NHR
N H2N
OH N N
OH N H2N N N N H NH COOH
ACE 抑制剂
血管紧张素转 化酶（ 化酶（ACE） ） 缓激肽 血管扩张 缓激肽降解 间接引起血压上升 AngⅡ拮抗剂 AngⅡ拮抗剂 氯沙坦 Antiotensin II Receptor Antagonists
1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽 1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽 Teprotide， 20881）， ），–谷 （Teprotide，SQ 20881）， 谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 可抑制ACE 但口服无效。 可抑制ACE ，但口服无效。 羧肽酶抑制剂研究 1973底 发表羧肽酶抑制剂研究结果： 1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果： –活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷， 活性中心含有Zn 附近有一正电荷， 活性中心含有 双电荷酶抑制剂（琥珀酰脯氨酸 脯氨酸） ACE有特异性抑制作 双电荷酶抑制剂（琥珀酰脯氨酸）对ACE有特异性抑制作 用，但作用很弱 二肽衍生物构效关系： 二肽衍生物构效关系： 模拟C 模拟C末端的二肽结构具有高抑制活性 琥珀酰脯氨酸的活性增强15甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强15 20倍 D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强15-20倍 巯基对Zn 亲和力更大;巯基取代羧基 取代羧基， 巯基对Zn2+亲和力更大;巯基取代羧基， 巯基烷酰基脯氨酸对ACE ACE的抑制活性增大 巯基烷酰基脯氨酸对ACE的抑制活性增大 1000倍 1000倍
血管紧张素转 化酶（ 化酶（ACE） ） 缓激肽 血管扩张 缓激肽降解 间接引起血压上升
实例③ 实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
ACE（血管紧张素转化酶、缓激肽酶）对血压的调节 （血管紧张素转化酶、缓激肽酶）
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu Angiotensin I 肾素 血管紧张素I 血管紧张素II 血管紧张素原 血管紧张素 血管紧张素 453个氨基酸 453个氨基酸 无活性10肽 活化 无活性10肽 活性8肽 活性8 10 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Angiotensinogen Angiotensin II 血管紧张素转 化酶（ 化酶（ACE） Angiotensin-converting enzyme ） 缓激肽 缓激肽降解 失活 Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro Bradykinin
①竞争性抑制剂 竞争性抑制作用：抑制剂与底物竞争酶的活性中心， 竞争性抑制作用：抑制剂与底物竞争酶的活性中心， 阻碍酶底物复合物的形成，使酶的活性降低。 阻碍酶底物复合物的形成，使酶的活性降低。 磺胺类药物抑制细菌生长。 磺胺类药物抑制细菌生长。
底物 酶 反应模式 E S ES → E + P 酶-底物 产物 底物 抑制剂 I Ki 复合物 酶-抑制剂 EI 抑制剂 复合物 特点 结构类似； A）I与S结构类似； 抑制程度取决于抑制剂与酶的亲和力及底物浓度； B）抑制程度取决于抑制剂与酶的亲和力及底物浓度； 排斥性抑制。 C）排斥性抑制。 丙二酸（延胡索酸）与琥珀酸（丁二酸） 丙二酸（延胡索酸）与琥珀酸（丁二酸）竞争琥珀酸脱氢酶
卡托普利 依那普利 Enalapril
2、不可逆抑制剂 抑制剂通常以共价键与酶活性中心的必需基团 相结合，使酶失活。 相结合，使酶失活。
•非专一性：抑制剂与酶分子中一类或几类基团共价结合导 非专一性： 非专一性 致酶失活。 致酶失活。 与酶分子的巯基进行不可逆结合， Pb2+、Cu2+、Hg2+ 与酶分子的巯基进行不可逆结合，巯基酶 因此遭受抑制。用二巯基丙醇或二巯基丁二酸钠可使酶复活。 因此遭受抑制。用二巯基丙醇或二巯基丁二酸钠可使酶复活。 •专一性：抑制剂专一地与酶的活性中心或其必需基团共价 专一性： 专一性 结合，抑制酶的活性。 结合，抑制酶的活性。 有机磷杀虫剂专一作用于胆碱酯酶活性中心的丝氨酸残基。 有机磷杀虫剂专一作用于胆碱酯酶活性中心的丝氨酸残基。
ACE 抑制剂
血管紧张素转 化酶（ 化酶（ACE） ） 缓激肽 血管扩张 缓激肽降解 间接引起血压上升 AngⅡ拮抗剂 AngⅡ拮抗剂 氯沙坦 Antiotensin II Receptor Antagonists
实例③ 实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
H2N
SO 2 NHR
OH N H2N N N N H O
O
O
N H
P O P OH OH OH
二氢叶酸 合成酶
二氢喋啶焦磷酸酯
H2N
COOH
DNA合成中所必需的嘌 为DNA合成中所必需的嘌 呤、嘧啶碱基的合成提供 一个碳单位
（PABA） ） 体内合成 构成体内叶酸 构成体内叶酸 叶酸原料 辅酶基本原料 辅酶基本原料 ） 为微生物生 （Folic Acid） 长必要物质
NH
SO 2 NHR
OH N H2N N N N H O
O
O
N H
P O P OH OH OH
二氢叶酸 合成酶
二氢喋啶焦磷酸酯
H2N
COOH
磺胺类药物的选择性： 磺胺类药物的选择性： 不影响人体的叶酸代谢 的叶酸代谢， 不影响人体的叶酸代谢， 二氢叶酸 （FAH2） 人体可从食物中摄取FAH 人体可从食物中摄取FAH2； 微生物对磺胺类药物都敏感 微生物靠自身合成FAH 对磺胺类药物都敏感， 微生物对磺胺类药物都敏感，微生物靠自身合成FAH2 ，一旦 叶酸代谢受阻， 叶酸代谢受阻，生命不能继续
Captopril与ACE的作用 Captopril与ACE的作用
Hypothetical binding of inhibitors to ACE
S1 Zn R3 NH CH O C NH
++
S1 ' H R2 CH O C
S2'
O N CH C O
peptide inhibitor
O O C
奥昔嘌醇
实例② 二氢叶酸合成酶抑制剂 实例②：二氢叶酸合成酶抑制剂
－取代PABA位置生成无功能的化合 取代PABA位置生成无功能的化合 PABA 物 阻碍Dihydrfolic －阻碍Dihydrfolic Acid 生物合 成 OH SO2 NHR －抑制细菌蛋白质合成 N
N NH H2N N
OH N H2N N N N H NH COOH