胃肠道间质瘤的分子靶向治疗(2013)

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４］２００１年Ｊｏｅｎｓｕｕ等［首次报道了全球首例伊马
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔｅｄａｇｅｎｔｓｃｈａｎｇｅｄｔｈｅｔｈｅｒａ
ｐｅｕｔｉｃｐａｔｔｅｒｎｏｎｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｓｔｒｏｍａｌｔｕｍｏｒ（ＧＩＳＴ）．Ｉｍａｔｉｎｉｂｏｆ４００ｍｇ／ｄｉｓｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄｔｏｂｅｔｈｅｆｉｒｓｔｌｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃＧＩＳＴ．Ｅｓｃａｌａｔｉｏｎｏｆｉｍａｔｉｎｉｂｄｏｓｅｏｒｓｕｎｉｔｉｎｉｂｃｏｕｌｄｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｈｅｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｓｔａｎｄａｒｄｄｏｓｅｏｆｉｍａｔｉｎｉｂｆａｉｌｅｄ．Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎ，ｎｅｗｔａｒｇｅｔｅｄａｇｅｎｔｓｓｈｏｗｅｄｐｏｔｅｎｔｉａｌａｎｔｉｔｕｍｏｒｅｆｆｉｃａｃｙ．ＩｍａｔｉｎｉｂａｄｊｕｖａｎｔｔｈｅｒａｐｙｃｏｕｌｄｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌｏｆＧＩＳＴｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｄｉａｎｏｒｈｉｇｈｒｉｓｋａｆｔｅｒｃｏｍｐｌｅｔｅｔｕｍｏｒｒｅｓｅｃｔｉｏｎ．Ｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｉｍａｔｉｎｉｂｒａｉｓｅｓｔｕｍｏｒｒｅｓｅｃｔｉｏｎｒａｔｅ，ｂｕｔｗｈｅｔｈｅｒｉｔｃｏｕｌｄｐｒｏｖｉｄｅｓｕｒｖｉｖａｌｂｅｎｅｆｉｔｈａｓｎｏｔｂｅｅｎｐｒｏｖｅｄ．Ｃｋｉｔ／ＰＤＧＦＲｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｃａｎｐｒｅｄｉｃｔｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙ αｇｏｆｉｍａｔｉｎｉｂａｎｄｓｕｎｉｔｉｎｉｂ，ａｎｄｉｔｉｓｈｅｌｐｆｕｌｔｏｓｃｒｅｅｎｏｕｔｔｈｅＧＩＳＴｐａｔｉｅｎｔｓｔｏｒｅｃｅｉｖｅｉｍａｔｉｎｉｂａｄｊｕｖａｎｔｔｈｅｒａｐｙ．
胃肠道间质瘤（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｓｔｒｏｍａｌｔｕｍｏｒｓ，ＧＩＳＴ）是最常见的胃肠道间叶源性肿瘤，由突变的ｃｋｉｔ或血小板源性生长因子受体 α （ｐｌａｔｅｌｅｔｄｅｒｉｖｅｄ
３］。手术与分子靶向药物的综合治疗，从生存时间［
【关键词】胃肠道间质肿瘤；分子靶向治疗；基因
突变
整体上改变了ＧＩＳＴ的治疗模式。１伊马替尼与舒尼替尼的作用机理
ＭｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｓｔｒｏｍａｌｔｕｍｏｒＬＩＪｉａｎ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＣａｒｃｉｎｏｍａ，ＣａｎｃｅｒＨｏｓｐｉｔａｌ，ＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＴｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆＴｕｍｏｒ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００１４２，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬＩＪｉａｎ，Ｅｍａｉｌ：ｏｎｃｏｇｅｎｅ＠１６３．ｃｏｍ
ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＤＧＦＲ）基因驱动，免疫组 α α 织化学染色结果表现为ＣＤ１１７和（或）ＤＯＧ１阳性，可以发生在整个胃肠道以及网膜和肠系膜上，占
１］胃肠道肿瘤２％左右［。手术完整切除仍然是根治
替尼治疗转移性ＧＩＳＴ获得成功的消息，开启了分子ＩＳＴ的时代。一项开放性多中心 Ⅱ 靶向药物治疗Ｇ期临床研究（Ｂ２２２２试验）比较伊马替尼４００ｍｇ／ｄ与６００ｍｇ／ｄ治疗转移复发ＧＩＳＴ患者的疗效显示：不同剂量伊马替尼的疗效无明显差别，由此确定了００ｍｇ／ｄ的标准治疗剂量，并且伊马替尼伊马替尼４治疗的疾病控制率达８３．７％，中位总体生存时间达
［８－１０］
索拉非尼三线、四线治疗耐药ＧＩＳＴ的小样本研究中，均获得了约７０％的肿瘤控制率与４～５个月的ＩＳＴ的作中位无进展生存时间，显现其治疗耐药Ｇ
中华消化外科杂志２０１３年４月第１２卷第４期ＣｈｉｎＪＤｉｇＳｕｒｇ，Ａｐｒｉｌ２０１３，Ｖｏｌ．１２，Ｎｏ．４
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·专家论坛·
胃肠道间质瘤的分子靶向治疗
李健【摘要】分子靶向药物的出现，改变了胃肠道间质瘤
２．２．３具有潜在治疗ＧＩＳＴ作用的药物：（１）索拉非尼与瑞格非尼。体外研究结果显示：索拉非尼在伊马替尼耐药的ｃｋｉｔ基因外显子１３、１４突变ＧＩＳＴ细胞系及舒尼替尼耐药的部分ｃｋｉｔ基因外显子１７
１４］突变ＧＩＳＴ细胞系中表现出抗肿瘤活性［；同时在
法国肉瘤治疗组的一项随机对照Ⅲ期临床研究ＢＦＲ１４结果表明：转移性ＧＩＳＴ患者接受伊马替尼治疗后随机分为持续用药组与中断治疗组，其中中断治疗组的中位无进展生存时间明显降低（Ｐ＜
［７］０．０５）。这提示伊马替尼治疗复发、转移或不可
５］到５７个月［；长期随访结果表明：患者９年总体生
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６］存率为３５％［。
中华消化外科杂志２０１３年４月第１２卷第４期ＣｈｉｎＪＤｉｇＳｕｒｇ，Ａｐｒｉｌ２０１３，Ｖｏｌ．１２，Ｎｏ．４
【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｓｔｏｍａｌｔｕｍｏｒ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ；Ｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎ
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
伊马替尼通用名为甲磺酸伊马替尼，分子式为Ｃ２９Ｈ３１Ｎ７ＯＣＨ４ＳＯ３，分子量为５８９．７，属于２苯氨基嘧啶的衍生物。伊马替尼是一个选择性的酪氨酸激酶小分子抑制剂，其作用靶点主要包括ｃＡｂｌ、Ｂｃｒ、ＰＤＧＦＲ以及ｃｋｉｔ。Ａｂｌ舒尼替尼通用名为苹果酸舒尼替尼，分子式为Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２。游离碱分子量为３９８．４８。临床试苹果酸盐分子量为５３２．５７。舒尼替尼验所用的Ｌ是一种口服的小分子抗癌物质，抑制与肿瘤增殖、血管生成和转移有关的多种受体酪氨酸激酶。舒尼替尼作用靶点包括ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、血小板衍生生长因子受体、ｃｋｉｔ、粒细胞集落刺激因子１受体，Ｆｍｓ样酪氨酸激酶３和ＲＥＴ。２无法手术切除的转移性ＧＩＳＴ的药物治疗２．１伊马替尼一线治疗
切除的ＧＩＳＴ患者，应持续用药直至疾病进展或因毒性反应患者不能耐受为止，提前停药会导致肿瘤快速进展。目前，美国国立综合癌症网络（ＮＣＣＮ）和ＥＳＭＯ）制订的指南以及《中国欧洲肿瘤内科学会（胃肠间质瘤诊断治疗专家共识（２０１１年版）》均推荐伊马替尼４００ｍｇ／ｄ作为复发或转移性ＧＩＳＴ一线标准治疗方案
慰剂组（治疗组和安慰剂组中位肿瘤进展时间分别３．９周和３５．７周）。这提示舒尼替尼可以作为为７转移性ＧＩＳＴ的二线治疗方案。我们前期的研究结果ＩＳＴ患者接受舒尼替尼３７．５ｍｇ／ｄ持续显示：中国Ｇ
１７］给药较５０ｍｇ／ｄ（４／２方案）具有更好的耐受性［。
（ＧＩＳＴ）的治疗模式。伊马替尼４００ｍｇ／ｄ被推荐为转移性ＧＩＳＴ的标准一线治疗方案。伊马替尼标准剂量治疗失败后，增加伊马替尼剂量或换用舒尼替尼治疗可进一步延长患者生存时间，同时新的分子靶向药物显示出了治疗ＧＩＳＴ的潜在活性。ＧＩＳＴ完整切除术后，伊马替尼辅助治疗可改善中高度复发风险患者的无复发生存率。伊马替尼术前治疗可提高手术切除率，但是否使患者生存获益尚未得到最终证ｋｉｔ和（或）血小板源性生长因子受体 α （ＰＤＧＦＲ）基实。ｃ α 因突变可以预测伊马替尼与舒尼替尼的疗效，同时亦有助于辅助治疗获益人群的筛选。
ＧＩＳＴ的惟一方法，４０％～８０％的ＧＩＳＴ患者根治性切除术后出现腹腔内复发转移（局部复发、腹膜播种、
［２］肝转移）。对于这类患者传统的放、化疗效果不
佳，伊马替尼与舒尼替尼等分子靶向药物的出现，明ＩＳＴ的客观疗效，延长了患者总体显改善了转移性Ｇ
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３９７５２．２０１３．０４．００４基金项目：北京市自然科学基金（７１２２０３１）作者单位：１００１４２北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所、消化肿瘤内科、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室通信作者：李健，Ｅｍａｉｌ：ｏｎｃｏｇｅｎｅ＠１６３．ｃｏｍ