肝素的合理使用

抗凝药物的种类及合理使用

1.1 分类（见表1）

肝素是机体自身存在的物质。临床使用的肝素是由猪肠粘膜或牛肺组织纯化制得的一种多功能的酸性黏多糖，体内、体外均有强大的抗凝作用，口服无效，常用皮下注射或静脉注射，可分为三类。

类别抗凝药物代表药物分子量（道尔顿）第一代普通肝素（UFH）肝素12000-15000

第二代低分子肝素（LMWH）达肝素、依诺肝素、

那屈肝素、亭扎肝素

3000-8000

第三代肝素戊糖（HPS）磺达肝癸钠1728

第一代普通肝素，平均分子量较大；第二代为将普通肝素经化学或酶裂解制得的低分子肝素，平均分子量较第一代小；第三代为合成的肝素戊糖，分子量最小，仅1728道尔顿。1.2 肝素类药物抗凝作用机制（见表2）

1.2.1 激活抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ)

肝素类抗凝药物能和抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，催化灭活多种凝血因子。AT有一个精氨酸反应中心可以和凝血因子的丝氨酸活化中心共价结合，从而使含有丝氨酸活化中心的凝血因子（Ⅱa、Ⅹa等）失去活性。在没有肝素存在的情况下，AT灭活凝血因子的速度非常缓慢。肝素可以和AT的赖氨酸部位结合，使AT的精氨酸反应中心构象发生改变，AT由慢性凝血酶抑制剂变为快速抑制剂，灭活凝血因子的速度可以增加1000-2000倍。肝素和AT结合后可以脱落参和再利用。肝素-AT复合物能够灭活多种凝血因子，其中IIa和Ⅹa最易受抑制，但机制有所不同。

1.2.1.1 灭活凝血因子Ⅱa

肝素、AT和凝血因子Ⅱa只有形成三联复合物，AT才能发挥作用灭活Ⅱa因子，而要形成三联复合物肝素分子链必须有足够的长度，至少要达到18个糖单位，相对分子质量要大于5400。而相对分子质量小于5400的肝素分子由于不能形成三联复合物，不能灭活Ⅱa因子。

1.2.1.2 灭活凝血因子Ⅹa

灭活凝血因子Ⅹa，肝素分子只需和AT结合不需要同时和Ⅹa因子结合，不需要形成肝素、AT和Ⅹa因子三联复合物，对肝素相对分子质量大小没有要求。因此所有肝素分子只要含有特殊的戊糖结构就可灭活Ⅹa因子。

1.2.2 激活肝素辅因子Ⅱ

肝素能激活肝素辅因子Ⅱ而直接灭活凝血因子Ⅱa。该作用是电荷依赖性的，不依赖戊糖结构，需要较高的肝素浓度。肝素辅因子Ⅱ介导的凝血因子Ⅱa的灭活是相对分子质量依赖性的，需要至少24个糖单位（相对分子质量7200以上）。在严重AT缺乏时，肝素的这种机制可起作用。

1.2.3 促进组织因子途经抑制物（TFPI）释放

TFPI是体内主要的生理抗凝物质。肝素能够促进和内皮结合的TFPI的释放，TFPI和凝血因子Ⅹa结合并灭活Ⅹa，形成TFPI/凝血因子Ⅹa复合物，灭活和组织因子结合的凝血因子Ⅶa。肝素通过该途径可抑制内皮损伤和粥样斑块破裂所导致的血栓形成。

1.2.4 其它

分子量较大的肝素还可和血小板结合，既抑制血小板表面凝血酶的形成，又抑制血小板聚集和释放，和血小板4因子（PF4）结合后可抑制PF4依赖性血小板功能，引起出血。还可增加血管壁的通透性，抑制血管平滑肌细胞的增生，抑制成骨细胞的合成，激活破骨细胞

促进骨质丢失。此外，肝素还具有抗炎、调节细胞增殖作用、免疫调节、调节多肽生长因子、抗肿瘤转移等多种生物学活性和药理作用。

项目普通肝素低分子肝素肝素戊糖平均分子量（道尔顿）1200045001728（分子量）抗凝特性抗Ⅹa和抗Ⅱa相似抗Ⅹa>抗Ⅱa 仅抗Ⅹa

抗Ⅹa/抗Ⅱa 1:1 2：1-4：1 1:0

抑制血小板聚集强弱无

血小板4因子结合力强弱无骨细胞结合力强弱无

普通肝素是一种分子量不均一的混合物，相对分子质量范围3000-30000不等，绝大部分在5400以上，既可以灭活凝血因子Ⅹa又可以灭活凝血因子Ⅱa，抑制凝血因子Ⅹa和凝血因子Ⅱa的作用相似，且可抑制血小板聚集，和血小板4因子以及骨细胞结合力较强，易引起出血及骨钙流失。

LMWH相对分子质量范围4500-6500，平均4500左右，大部分在5400以下，和肝素相比具以下作用特点：①LMWH的25-50%分子所含糖单位小于18（分子量小于5400），其更倾向于失活Xa而不是IIa，故其抗凝作用不以监测APTT（部分凝血酶原时间）决定，而应监测Xa活性；②和血小板因子IV（PF4）亲和力低，较少诱导血小板减少，其出血风险较普通肝素低；③可促组织型纤溶酶原激活物（t-PA）释放，能缩短优球蛋白溶解时间，有助于血栓溶解；④使骨骼钙丢失比肝素少。

肝素戊糖是一种新的选择性凝血因子Ⅹa抑制剂，但目前使用较少。同时，低分子肝素相对较弱，肝素戊糖则无该作用。

1.3 常用药物

我院现有的肝素类药物有：肝素钠、低分子肝素钙（那屈肝素钙，速碧林）、依诺肝素钠（克赛）、达肝素钠（法安明）。肝素钠为普通肝素的钠盐，那屈肝素钙、依诺肝素钠、达肝素钠则为低分子肝素的钙盐或钠盐。不同的低分子肝素是不同的药物。（见表3）

表3 我院现有的肝素类抗凝药物品种

药物来源规格平均分子量抗Ⅹa/抗Ⅱa

肝素钠* 猪肠粘膜或牛肺中提取精制

的硫酸氨基葡聚糖的钠盐

2ml：12500U12000 1.0：1

低分子肝素钙（速碧林）经亚硝酸解聚法的肝素片段

的钙盐

0.4ml：4100IU（抗Xa单位）3600-5000 3.2：1

依诺肝素钠（克赛）经苄基化后进行碱解聚的肝

素片段的钠盐

0.4ml：4000IU（抗Xa单位）3500-5500 4.1：1

达肝素钠（法安明）经亚硝酸解聚法的肝素片段

的钠盐

0.2ml：5000IU（抗Xa单位）5000 2.4：1

*注：我院肝素钠尚有外用制剂，如肝素钠乳膏（海普林）、复方肝素钠尿囊素凝胶（康瑞保），因其具有抗凝、抗炎、抗过敏、抗增生及促进组织水合的作用，能改善皮肤皮肤循环，促进新陈代谢，并能使胶原结构变疏松，外用治疗冻疮、皲裂、溃疡、浅表性静脉炎、软组织损伤、肥厚性瘢痕等皮肤病。在此主要介绍肝素钠的注射制剂。

三种LMWH的抗Ⅹa/抗IIa值有细微差别，其中伊诺肝素钠最高4.1：1，达肝素钠略低为2.4：1。有研究表明，抗Ⅹa/抗IIa值越大，抗凝活性越强。但在临床使用低分子肝素基本无