硝酸酯类药物耐药问题
硝酸酯类药物耐药问题
摘要: 硝酸酯类物连续应用或频繁给药时迅速发生耐药，其耐药现象有多种因素，主要涉及到神经内分泌系统调整和细胞内硝酸甘油代谢障碍两个方面。
本文综述近年来此类药物的可能机制和方面的一些问题。
有机硝酸酯是心血管领域中应用较早和较广泛的药物，虽然治疗心绞痛急性发作有效，但连续应用24-72h或频繁给药容易产生耐药，上表现为抗心肌缺血效应和血液动力学效应迅速减弱或完全消失[1]。
近20多年来，心绞痛、急性心肌梗死（AMI）、充血性心力衰竭（CHF）和高血压病人（EHD）应用硝酸酯类药物逐渐增多，硝酸甘油（TNG）、硝酸异山梨醇酯（ISDN）、单硝酸异山梨醇酯（ISMN）连续应用（静脉输注、口服或经皮贴片）都有发生耐药的报道[2]，从而限制了该药物的临床应用，其发生耐药的机制引起人们的重视。
硝酸酯类药物耐药机制复杂，争论颇多[3]。
最近第14届北美硝酸酯治疗会议对此进行了一次专题讨论，本文结合这次会议近年的研究对硝酸酯类发生耐药的可能机制和预防对策的进展作一综述。
硝酸酯类临床作用和机制细胞机制[2，4] 有机硝酸酯的基本作用是舒张食管、血管和子宫的平滑肌，临床上主要是舒张血管平滑肌。
硝酸酯是一种原药，进入血管平滑肌细胞（VSMCs）内于浆膜部位或经细胞外途径历一系列的脱硝基代谢过程，最终转化为一氧化氮（NO）。
目前对催化硝酸酯代谢生物转化形成NO的多步酶促反应尚不清楚。
形成NO的可能步骤为[5]：首先由单硝酸基分子进入平滑肌膜，与肌膜内的巯基（-SH）结合形成亚硝基硫醇（S-nitrosothiols），然后形成NO。
NO是一种强力扩血管物质，与肌膜上可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）的血红素上活性位点的Fe2+结合形成复合物，从而激活sGC,催化三磷酸鸟苷（GTP）生成环磷酸鸟苷（cGMP）使细胞内cGMP增加，后者加速Ca2+从细胞内释放，抑制Ca2+内流，加速肌浆网对细胞内Ca2+的摄取，导致VSMCs胞浆内Ca2+减少，血管平滑肌松弛。
硝酸脂类药物的作用、注意事项、不良反应.
硝酸酯类药物简史
1）1768年，英国皇家医学院William Heberder医师首次 描述了心绞痛症状； 2）1847年，化学合成硝酸甘油； 3）1867年，首次使用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛； 4）1879年，William Murrell医师首次使用硝酸甘油治疗心 绞痛；（Lancet杂志） 5）1950年，增加了用于预防心绞痛发作的适应症； 6）1970年后，开始用于新适应症：心力衰竭、心肌梗死。
--无症状心肌缺血
1）无症状心肌缺血临床常见。研究表明，接近80%-100%的 2） 联合应用-受体阻滞剂、硝酸酯和/或钙通道阻滞剂等进
心力衰竭
--急性心力衰竭； 心肌梗死、不稳定性心绞痛患者存在无症状性心肌缺血。 --慢性心力衰竭
高血压危象和围手术期高血压
行长期抗缺血治疗。
2018/10/9 17
1）易吸收，生物利用度高（80%）；肝脏首过效应严重（<10%）； 2）起效快（ 2-3min起效，5min达最大效应，持续20-30min）； 3）性质不稳定，需要避光保存；易吸附于聚氯乙烯输液器。 4）静滴起效快，代谢快，易于控制和调整，避免首过效应，不可直接 静脉注射。
5）小剂量、间断给药，连续维持用药易发生耐药（6-8h间期/d）;
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硝酸酯类药物简史
7）1980年，阐述酸酯类药理作用：
-- 抑制血小板聚集，改善血液粘度； -- 使缺血性损伤的心肌代谢恢复正常； -- 抑制平滑肌细胞增生。 8）1987年发现硝酸酯类细胞水平的药理作用：
-- 硝酸酯是内皮依赖性血管舒张因子（EDRF）前体药物；
-- 硝酸酯所产生的一氧化氮（NO）能代替EDRF。
硝酸酯类药物有啥不一样
硝酸酯类药物有啥不一样硝酸酯类药物是冠心病患者最常使用的药物之一，主要用于治疗心绞痛、心肌梗死和充血性心衰。
最常用的硝酸酯类药物有（硝酸甘油），二硝酸异山梨酯（消心痛）和单硝酸异山梨酯（如长效异乐定、Imdur、德脉宁、鲁南欣康等）。
这类药有多种剂型、口服、喷雾、贴剂或静脉用药。
硝酸酯类药物的主要作用机制是，使心脏的前负荷和后负荷减轻；扩张冠状动脉（包括狭窄处血管），同时扩张侧支血管，增加缺血区心肌的血流供应。
因此，硝酸酯类药物可减轻心脏的做功和心肌耗氧量，改善心肌供血，缓解心绞痛和心力衰竭症状。
1、硝酸甘油治疗心绞痛急性发作最常用的药物是硝酸甘油。
通常以舌下含服或舌下喷雾给药，起效快。
硝酸甘油也可用于预防心绞痛的发作。
因为许多患者知道能诱发其心绞痛发作的活动量，因此，活动前2～5分钟通过舌下含服硝酸甘油可防止症状的发生。
临床上也使用硝酸甘油软膏抗心绞痛，长期治疗一般采用12小时用药、12小时不用药的空白期治疗方案。
因为研究显示，硝酸甘油透皮贴剂虽然24小时血药浓度稳定，但是持续给药其部分治疗效果丧失，即对药物产生了耐药性。
通过采用12小时贴敷和12小时间歇期的给药方式，可防止或至少减轻耐药性的发生。
另外，在急性心力衰竭的治疗中硝酸甘油可在3~5分钟内扩张静脉，降低前负荷，紧急使用硝酸甘油效果非常好。
使用硝酸甘油时需注意，因此，应每3个月更换一次。
而硝酸甘油喷剂至少在3年内可保持稳定。
2、消心痛(硝酸异山梨酯)消心痛也可用于舌下含服治疗心绞痛的急性发作，但是起效比硝酸甘油制剂迟。
同样，舌下含服消心痛可用来预防心绞痛的发作，由于半衰期长，该药有效预防心绞痛发作可达1小时。
但是由于消心痛肝脏首过效应，其口服的生物利用度低，需加大用药量，并且血药浓度波动不稳定，因此在住院期间有时可采用静脉用药。
当短期给药时，消心痛可有效地治疗心绞痛。
但是如果不间断地长期用药，可产生耐药性。
3、单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯（5-单硝酸异山梨酯）并不经过肝脏的首过代谢，生物利用度达100%，因此口服用药的效果非常好。
硝酸脂类药物耐药性问题初探
・
１９ ・ ５６
！生 旦箍 ｌ ４卷第 ｌ （ ２期 旬刊 ） Ｊ ＭＴ Ａｐｉ．２ ０７， １ １ Ｎｏ １ Ｉｓ ｅ ｅｙＴ ｎ Ｐ ｒｌ ０ Ｖｏ． ４． ． ２（ｓｕ ｄ Ｅｖ ｒ ｅ
，
用药后 为 （ ８ ４ ５ ．０±６ ４ ） ， ．２ 平均增 重 １ １ ｇ Ｐ＜０ ０ ） ． ０ｋ （ ．１。
中， 应尽可有使剂量个体 化 ， 以减 少此副 作用 ， 达到最 好 的 并 治疗效果 。
参考文献 ：
３ １ 治疗更年期综合征 ．
症状均明显好转 ， 服药 １ 月 一３个 月后 ， ｕｐｒ ｎ总分 在 个 ｋ ｐｅｍａ
与用药前相 比分别下 降 了 １ ． １ 、５ ３ ％ 、４ ９ ％。尤其 ５ ２％ ５．７ ７．２
［ 摘 要 ］硝 酸脂类 药物连续应 用或频繁给 药时迅速发生耐 药， 其耐 药现 象有 多种 因素 ， 主要 涉及 到神 经 内分泌 系统调 整和细胞 内硝 酸甘 油代谢 障碍 两个方面。本 文综述近年 来此类 药物 的可能机制 和预 防方 面的一些 问题 ， 以 做
探 讨。
［ 关键词］硝酸脂 类药物 ； 临床作 用； 耐药机 制 ； 防治对策 ［ 中图分类号］Ｉ １ ［ Ｏ６ 文献标 识码］Ｂ ［ 文章编号 ］６ １５ ９ ｛０ ７ １ ・５６０ １ ７ －０８ ２ ０ ）２１９ －２
２０ ２ （ ８ ：３ ０ ０５，０ １ ）２ ５ ．
者症状虽未消失 ， 也 明显减轻 。服药后 Ｆ Ｈ显著下 降 ， ： 但 Ｓ Ｅ 水平显著上升 ， 并达 到生理水平 ， 为 ７ ．６ｎ／ ， 约 ０ ０ ｇＬ 略高 于文
献报道水平。说明倍美力作 为绝经后妇女雌激素替代治疗药 物疗效显著。
硝酸酯类药物的临床应用
硝酸酯类药物的临床应用硝酸酯类药物作为最古老的心血管药物之一，临床应用已130余年。
在众多心血管新药不断涌现的今天，其治疗冠心病、心绞痛疗效可靠，仍然是心血管治疗中使用最为广泛的一类药物。
目前硝酸酯类药物主要有以下三种：硝酸甘油（NTG）、二硝酸异山梨醇酯（ISDN）和5-单硝酸异山梨醇酯（5-ISMN）。
1 硝酸酯类药物的药理作用硝酸酯类药物具有药理活性的机制是它们具备释放一氧化氮（NO）的能力。
NO通过激活鸟苷酸环化酶增加细胞内环鸟苷酸（cGMP）含量、降低Ca2＋浓度等途径，产生各种药理作用：（1）小剂量扩张静脉系统，减轻心脏负荷，降低心肌耗氧量；（2）中等剂量扩张传输动脉、冠状动脉，缓解冠状动脉痉挛，增加血流量和侧支循环；（3）大剂量扩张阻力小动脉，降低血压，减轻心脏后负荷；（4）抗血小板作用，抑制血小板聚集和粘附，可治疗各种血栓栓塞性疾病；（5）当冠状动脉狭窄>90%时，通过扩张侧支增加缺血区血流量；（6）抑制血管平滑肌的增生与肥厚，延缓心室肥厚及心室腔扩张，改善心室结构。
2000年Niemeyer等总结了120年来硝酸酯类的研究结果，将硝酸酯应用于心血管临床可能的有益作用总结如下：扩张冠状动脉；降低心脏前、后负荷；重新分布血流；治疗高血压危象；用于成人呼吸窘迫综合征；抑制血小板聚集；抑制低密度脂蛋白过氧化；保护血管内皮等。
2 硝酸酯类药物的耐药性硝酸酯类药物作用时间较短，故长效缓释硝酸酯类制剂和持续释放制剂应运而生，但随之而来的耐药性问题又限制了其应用，使治疗价值降低。
近年常有硝酸酯类药物因耐药而使其治疗价值降低的相关报道，应引起重视。
具体表现为连续用药48～72h后,其抗心肌缺血及扩血管效应的降低或消失。
临床上即表现为患者对同一剂量的硝酸酯类药物的临床效应下降或消失,必须增加剂量或合并其他措施(如短暂停药)才能维持原来的效应。
2.1 硝酸酯类药物的交叉耐药性不同制剂或不同给药途径之间均可发生交叉耐药,如用硝酸甘油贴膜产生耐药后，若再口服消心痛也会有耐药现象,这是因为所有硝酸酯类药物都是通过生物转化为NO而发挥药物作用的。
硝酸酯临床应用分析
（3）大剂量：扩张阻力小动脉血压
硝酸酯类药物分类
1. 硝酸甘油（NG） 2. 二硝酸异山梨醇酯（消心痛ISDN） 3. 5-单硝异山梨醇酯（ISMN）
亚硝酸异戊酯及戊四醇酯临床上已基本不用 这三种硝酸酯可用于不同的给药途径，形成不
同制剂，以满足终止及预防心绞痛发作的需要
不同给药途径特点
（4）改善心室重构
抗心衰
（5）抑制心肌纤维化
（6）抑制白细胞黏附于血管内皮
（7）保护血管内皮防止过氧化
抗AS
（8）抑制LDL过氧化
（9）抑制血小板聚集
抗栓
临床应用情况
心肌缺血 多种类型心力衰竭 多种类型肺动脉高压 多种类型高血压 高血压危象
临床应用注意事项
禁用：对硝酸盐类药物过敏者 慎用：青光眼、甲状腺机能减退、
是硝酸异山梨酯(ISDN)分解后的主要功能成份 对正常血压影响有限 可避免血压宽幅波动
临床应用注意事项
除须遵循硝酸酯类药物的共同注意事项外，还需 注意：
使用微量注射泵 衡量持续给药 从小剂量开始 1-2mg/h 适时调整用量 最大10mg/h 用量个体化原则 据临床情况 个别人短时可
单硝酸异山梨酯含一个硝基，体内NO释放稍慢， 但静脉给药缓解心绞痛起效速度并不慢；几分钟 就能够显著减轻心绞痛症状
口服给予单硝酸异山梨酯的起效时间要慢于舌下 含服硝酸甘油
用于心衰治疗
急性心力衰竭的治疗
面对衰竭的心脏……
利尿剂和血管扩张剂可以改善症状……
减负！ ①
Various targets for therapies used in AHF
成的副作用 便于维持恒定的疗效，防止再次发生冠脉痉挛
硝酸酯类药物的那些事(下)
中国乡村医药·心血管临床热点漫谈·四、硝酸酯类药物的合理应用（一）常见的不良反应硝酸酯类药物常见的不良反应为颜面潮红、血压下降、反射性心率加快及搏动性头痛，这些症状常与硝酸酯类药物血管扩张的治疗作用有关。
1.头痛有研究认为，硝酸甘油类药物治疗稳定型心绞痛时头痛发生率高达80%。
头痛是硝酸酯类药物最常见的副作用，多为血管搏动性头痛，常在用药初始发生，随用药时间延长而减轻并逐渐消失，一般无需停药；头痛常呈剂量依赖性，因此要从小剂量开始，逐渐加量至临床所需的合适剂量；对难以耐受的头痛，可加服阿司匹林类药物。
2.血压下降、反射性心率增快心率增快是低血压的后果，血压下降既是此类药物的治疗作用，也是突出的不良反应，但极少引起晕厥等严重后果。
3.高铁血红蛋白血症长期服用或静脉注射较大剂量的硝酸酯类药物后，可能会发生高铁血红蛋白血症，尤其是伴有肾功能不全时，临床表现为口唇发绀。
发生原因可能是硝酸酯类药物在肝内代谢成为无机硝酸盐，增加血红蛋白的氧化过程，产生更多的高铁血红蛋白。
（二）硝酸酯类药物的耐药性及应对措施1.耐药性的产生硝酸酯类耐药问题是临床应用中最常见的现象，也是困扰临床医生的重要问题之一。
硝酸酯类耐药是指连续用药48～72小时，硝酸酯类药物抗心肌缺血及扩张血管效应明显减弱甚至消失。
硝酸酯类耐药机制通常认为有以下两种学说：①巯基耗竭学说，此学说是被普遍认可的观点。
硝酸酯类扩张血管平滑肌前，通过一系列酶与非酶的化学反应后与巯基结合形成亚硝酸硫醇，后者进一步转化成一氧化氮发挥扩张血管作用。
由于长期或大剂量持续应用使巯基消耗过多，导致一氧化氮、鸟苷酸环化酶生成减少，硝酸酯类药物的血管扩张作用减弱形成耐药。
②肾素-血管紧张素系统激活的反向调节学说。
上述的硝酸酯类药物直接导致血管扩张，可反射性引起血浆内儿茶酚胺类物质（如肾上腺素）及血管紧张素Ⅱ、精氨酸加压素、醛固酮等类物质增多。
这些增加血管收缩的因素大量产生，肯定会抵消硝酸酯类药物的扩血管作用，这种耐药性也使硝酸酯类药物扩血管治疗作用大打折扣。
硝酸酯耐药性的最新研究进展
硝酸酯耐药性的最新研究进展硝酸酯类血管扩张剂是治疗冠心病心绞痛的常用药物，是临床上最古老的心血管药物之一。
至今已一百多年，并已广泛应用于临床。
硝酸酯治疗心绞痛急性发作效果显著，但连续应用24~72 h或频繁给药容易产生耐药，临床上表现为抗心肌缺血效应和血流动力学效应迅速减弱或完全消失。
对其耐药现象的研究及防治对策是临床工作中重要的课题，近年来逐渐引起临床医生的重视。
硝酸酯类药物耐药机制复杂，争论颇多，本文结合近年的研究对硝酸酯类发生耐药的可能机制和预防对策的进展作一综述。
标签：硝酸酯；耐药性；新进展；心血管药物；扩张容量硝酸酯是一种原药，进入血管平滑肌细胞（VSMCs）内于浆膜部位或经细胞外途径经过一系列的脱硝基代谢过程，最终转化为一氧化氮（NO）[1]。
硝酸酯类药物连续应用或频繁给药时迅速发生耐药，其耐药现象有多种因素，主要涉及到神经内分泌系统调整和细胞内硝酸甘油代谢障碍两个方面[2]。
本文综述近年来此类药物的可能机制和预防方面的一些问题。
1硝酸酯对血管的作用机制同剂量的硝酸酯类药物作用于血管可产生不同的效应。
①小剂量：扩张容量血管（静脉），使静脉回流减少，左室舒张末压下降（LVEDP）。
②中等剂量：扩张传输动脉。
③大剂量：扩张阻力小动脉，可降低血压。
虽然容量血管的明显扩张也可影响血压，但阻力小动脉的扩张影响血压更明显。
在冠状动脉造影时应用硝酸酯类药物有时未见明显的冠脉扩张。
2硝酸酯耐药性现象硝酸酯的耐药性是硝酸酯治疗中常出现的现象，诊断主要通过3个方面：临床症状，原有的药物剂量不足，需不断增加硝酸酯的剂量才能维持原治疗效果[3]。
通过运动试验评价；血流动力学指标评价（RA压，PCWP，SVR，体积描记器）。
有关硝酸酯耐药性机制研究较多，目前主要有3个学说：SH基耗竭；体液内分泌如RAAS系统反向调节；NO被氧自由基灭活（其中血管紧张素Ⅱ是重要的氧自由基生产者）[4]。
减少耐药性的产生主要有以下方法：小剂量使用，减少用药次数，避免持续使用，提供8 h无硝酸酯的空白期。
正确使用硝酸酯类药物
正确使用硝酸酯类药物*导读：硝酸酯类药物是冠心病患者最常使用的药物之一，主要用于治疗心绞痛、心肌梗死和充血性心衰。
最常用的硝酸酯类药物有：三硝基异山梨酯（硝酸甘油），二硝酸异山梨酯（消心痛）和单硝酸异山梨酯（如长效异乐定、Imdur、德脉宁、鲁南欣康等）。
……这类药有多种剂型：可舌下含服、口服、喷雾、贴剂或静脉用药。
硝酸酯类药物的主要作用机制是：扩张静脉和适当扩张中等动脉，使心脏的前负荷和后负荷减轻；扩张冠状动脉（包括狭窄处血管），同时扩张侧支血管，增加缺血区心肌的血流供应。
因此，硝酸酯类药物可减轻心脏的做功和心肌耗氧量，改善心肌供血，缓解心绞痛和心力衰竭症状。
硝酸甘油治疗心绞痛急性发作最常用的药物是硝酸甘油。
通常以舌下含服或舌下喷雾给药，起效快。
硝酸甘油也可用于预防心绞痛的发作。
因为许多患者知道能诱发其心绞痛发作的活动量，因此，活动前2～5分钟通过舌下含服硝酸甘油可防止症状的发生。
临床上也使用硝酸甘油软膏抗心绞痛，长期治疗一般采用12小时用药、12小时不用药的空白期治疗方案。
因为研究显示，硝酸甘油透皮贴剂虽然24小时血药浓度稳定，但是持续给药其部分治疗效果丧失，即对药物产生了耐药性。
通过采用12小时贴敷和12小时间歇期的给药方式，可防止或至少减轻耐药性的发生。
另外，在急性心力衰竭的治疗中硝酸甘油可在3~5分钟内扩张静脉，降低前负荷，紧急使用硝酸甘油效果非常好。
使用硝酸甘油时需注意：硝酸甘油含片一旦暴露于空气中会很快被降解，因此，应每3个月更换一次。
而硝酸甘油喷剂至少在3年内可保持稳定。
消心痛消心痛也可用于舌下含服治疗心绞痛的急性发作，但是起效比硝酸甘油制剂迟。
同样，舌下含服消心痛可用来预防心绞痛的发作，由于半衰期长，该药有效预防心绞痛发作可达1小时。
但是由于消心痛肝脏首过效应，其口服的生物利用度低，需加大用药量，并且血药浓度波动不稳定，因此在住院期间有时可采用静脉用药。
当短期给药时，消心痛可有效地治疗心绞痛。
服用硝酸酯类药物，如何解决耐药性
服用硝酸酯类药物，如何解决耐药性心血管疾病作为高发疾病类型之一，不但会对患者的身体造成巨大损害，还会影响患者的日常生活。
而硝酸酯类药物是治疗心血管疾病的药物，但长期使用可能会出现一定耐药性，因此，如何解决硝酸酯类药物的耐药性，成了很多患者关心的问题。
一、了解硝酸酯类药物1.什么是硝酸酯类药物硝酸酯类药物，是一类含有硝酸酯基团的血管扩张剂，主要用于治疗心血管疾病。
这类药物主要是通过释放一氧化氮来扩张血管，从而降低心脏前后负荷，改善心脏功能。
该类药物适用于各类心绞痛的治疗，既可用于缓解疾病的急性发作，又可以作为预防药，也能用作诊断性治疗，是稳定型心绞痛患者的首选药。
2.硝酸酯类药物分类常见的药物主要包括以下几种：（1）硝酸甘油：这是一种常用的硝酸酯类药物，主要用于缓解心绞痛和降低血压。
硝酸甘油可以通过舌下含服、口服以及静脉注射等方式服用。
（2）硝酸异山梨酯：该药物也被称为消心痛，是一种常用的硝酸酯类药物，主要用于缓解心绞痛和降低心脏前后负荷。
硝酸异山梨酯的服用方式和硝酸甘油相同。
（3）单硝酸异山梨酯：这是一种长效的硝酸酯类药物，主要用于缓解患者的心绞痛症状和改善其心脏功能。
该类药物主要通过口服以及静脉注射等方式使用。
3.硝酸酯类药物的作用（1）扩张外周血管：该类药物可以通过对机体平滑肌的直接作用，从而达到扩张各类血管的作用，扩张静脉可增加静脉贮备量，使回心血量减少，降低心室壁张力，减少心肌耗氧量。
但对卧位的心绞痛治疗效果较差。
扩张动脉主要是针对大动脉，可有效减少左心室后负荷和左心室做功。
心脏前后负荷减少，也可以降低心肌的耗氧量。
（2）改变心肌血液分布该类药物可以改善心肌顺应性，减少对心内膜下血管压力，增加心内膜下的血液供应区。
选择性扩张心外膜较大的输送血管，开放侧支循环，可以有效增加缺血区的血液供应。
（3）抗血栓降血压硝酸酯类药物还有抑制血小板的聚集和粘附作用，具有一定的抗血栓形成的作用。
此外，该类药物对于高血压患者还有一定的降压效果。
浅谈硝酸酯类药物耐药问题
心脏收缩功能的恢复该研究为黄芪用于失血性休克的治疗提供了新的实验依据。
2 黄芪对血管的保护作用211 对血管内皮细胞的作用 已经证实,黄芪组分、黄芪及黄芪复方对血管内皮细胞(vascular en2dothelial cell,VEC)具有保护作用,其作用机制涉及多方面。
制造不同的模型造成VEC损伤,观察VEC形态变化以及VEC的分泌功能,从而反映黄芪对VEC的保护作用。
糖尿病持续的高血糖所致VEC 的完整性破坏是血管病变的始发因素。
黄芪对VEC形态具有明显保护作用。
并能降低血糖,这与黄芪能清除氧自由基,使S OD活性增高,发挥抗氧化能力有关.同时能抑制糖尿病时血、尿中T NF一仅的合成与分泌。
在体外培养VEC,给予高葡萄糖和非酯化脂肪酸制造糖尿病肾病VEC损伤模型,观察到黄芪在一定程度上调节NO水平的异常变化,对VEC损伤有一定保护作用。
黄芪注射液可能通过抗脂质过氧化损伤作用,加强对氧自由基的清除,维持血管内皮正常的功能,对缺氧复氧内皮细胞产生保护作用[3]。
212 对血管平滑肌细胞的作用 近年来研究表明血管平滑肌细胞(vascular s mooth muscular ce11.VS MC)迁移、增殖及细胞外基质的异常堆积是动脉粥样硬化和血管再狭窄的共同病理特征。
NO能抑制VS MC的增殖,其机制与NO能阻止VS MC细胞周期的运行、抑制VS MC的有丝分裂及DNA的合成有关。
在VS MC体外培养实验中,黄芪注射液以剂量依赖关系抑制血清诱导的VS MC3nl2TdR掺入,使Go/G期细胞比例明显增加,s期细胞比例明显减少,NO水平呈剂量依赖性上升。
VS MC经黄芪水提物作用后,诱导型NO合酶(induc2 ible nitric oxidesyntheses,i N OS)的信使核糖核酸和蛋白表达水平增加,并能通过NO2sGC2cG MP介导的信号转导途径调节VS MC的功能。
黄芪注射液还具有降低血压的作用。
硝酸酯类临床应用需要关注的问题
硝酸酯头痛问题
预防方法： 预防硝酸酯引起的头痛最有效的措施是从 小剂量开始，逐渐增加至治疗量。口服单硝酸 异山梨酯20mg，每天2次即可；静脉滴注硝酸 甘油时要掌握滴注速度，宜慢不能快。从使用 硝酸甘油开始至用药结束后6min，给予患者 持续头部冰敷，可以明显减轻头痛。
硝酸酯禁忌症
禁忌症：严重低血压、青光眼患者 下列情况慎用：脑出血、严重贫血患者、严重 肾功能损害
临床应用中的误区及错误做法
1.冠心病、心肌缺血诊断不甚明确的情况下静 脉使用，且无剂量概念、无血压、心率检测。 2.年轻人胸闷、胸痛即给硝酸酯类，老少皆宜。 3.夏天为血管痉挛减少季节，仍长期服用。 4.对硝酸酯耐药现象重视不够 5.静脉使用5-ISMN为不合理用药，但应用广 泛，且对静脉制剂质量一无所知。
急性心梗时如果没有行介入治疗硝酸酯规 范用法是什么？ 范用法是什么？
如因很多医院尚不能行介入治疗或患者病情不适合介 入治疗时，在患者急性心梗早期胸痛发作时、有合并 左心衰竭或高血压时均可静脉应用硝酸酯（硝酸甘油 或二硝酸异山梨酯），但应注意患者合并低血压、右 室梗死或有入量不足的下、后壁心肌梗死时应禁忌使 用硝酸酯。治疗前24－48小时可以静脉用硝酸酯药物 致达到目标（即胸痛缓解、左心衰竭控制或血压稳定） 而不引起不良反应（如低血压、反射性心动过速等）， 稳定后换用口服硝酸酯类药物致可以停用时。
硝酸酯的耐药现象及预防
耐药现象：治疗过程中需要更多的剂量才达到 最初剂量的作用。 预防：提供硝酸酯的空白期（8h低硝酸酯间期） 1.连续静滴24h者不宜超过3d 2.需每日给药，每日给药10-16h 3.1日多次的需偏时给药（7-12-6） 4.1日1次长效制剂（本身提供低硝酸酯间期） 依姆多
怎样避免对硝酸酯类药物产生耐药性
怎样避免对硝酸酯类药物产生耐药性硝酸酯类药物(如硝酸甘油、消心痛等)是心脏病患者最常用的药物之一。
此类药物具有改善心肌的供氧供血状况、有效地扩张动、静脉血管、降低心肌的负荷和耗氧量的优点,被广泛应用于治疗心绞痛、心力衰竭等心脏病。
不过,心脏病患者在长期或频繁地使用硝酸酯类药物后,极易产生耐药性,这就影响了疾病的治疗。
那么,怎样才能避免对硝酸酯类药物产生耐药性呢?笔者在多年的临床实践中发现,患者在使用硝酸酯类药物时采取以下措施可避免产生耐药性:1.选用短效硝酸酯类药物。
患者服用短效硝酸酯类药物不但可在短时间内控制住病情,还可最小程度地消耗其体内的巯基(一种与药物结合后可促进药物发挥药效的物质),从而可降低患者对硝酸酯类药物产生耐药性的几率。
但是,患者在服用短效硝酸酯类药物时,方法一定要正确。
以消心痛为例,患者可在每天早晨和中午各口服1次(每次的服药剂量应按规定视患者的病情而定)。
2.小剂量地递增服药。
患者在需要长期服用硝酸酯类药物时,可从最小的有效剂量开始递增服药。
因为大剂量地服用硝酸酯类药物,极易导致患者在短时间内出现耐药性。
那么,怎么样从最小的有效剂量递增服药呢?以服用消心痛为例,患者在第一个月可每次服2.5毫克(半片),每日服3次,在第二个月可每次服5毫克(1片),每日服3次,在第三个月可每次服7.5毫克,每日服3次,如此递增直至每次服10毫克,然后需要停药15天。
若患者在15天之后仍需服用消心痛,还应从2.5毫克开始服起。
3.与其他具有扩张冠状动脉作用的非硝酸酯类药物交替使用。
患者可在医生的指导下选用硫氮唑酮或脉导敏等药物与硝酸酯类药物交替使用(以每服1～2周交替服用1次为宜,或昼夜交替使用)。
4.延长服药的间隔时间。
一项关于硝酸酯类药物的研究显示,心脏病患者每4～6个小时服用1次硝酸酯类药物,可迅速产生耐药性,当心脏病患者改为每8～12个小时服用1次硝酸酯类药物时,则未见其产生耐药性。
因此,患者若需要长期服用硝酸酯类药物,可将每日服3次药物改为每日服2次药物(每次服药的剂量应按规定视患者的病情而定),且分别于7～8点和19～20点服用。
药师 如何防止硝酸酯耐药现象的发生？
24 小时 者应间隔一定时间给予。
四、附注:
查询分类
药品信息； 用药信息；用药剂量调整；用药时辰； 用药不良反应；药物相互作用；治疗进展；其他
答复方式
当面答复； 电话答复；书面答复；电子邮件答复
咨询者分类
医师；药师；患者；护士；其他
供 8 ～ 12 小时的无药期。
② 硝酸酯类药舌下含服或喷雾、贴敷持续应用须有一个为时 12
小时以上的间歇期，每日使用 12 小时硝酸甘油透皮贴剂后及时撤除。
③ 偏离心脏方法口服硝酸酯，保证 8 ～ 12 小时的无硝酸酯浓度
期或低硝酸酯浓度期。
④ 长期连续注射应采用低剂量维持疗效，静脉滴注给药连续超过
药物信息与咨询记录表
一、咨询者信息：
姓名
****
年龄
32
地址
/
记录人
***
二、咨询问题摘要：
性别
男
联系电话
***
如何防止硝酸酯耐药现象的发生？
三、答复问题摘要：
硝酸酯耐药现象是困扰其临床使用的最主要问题，克服耐药 性常
采用如下偏离心脏给药方法。
① 小剂量、间断使用静脉滴注硝酸甘油及硝酸异山梨酯，每日提
硝酸酯类药物的应用
硝酸酯类药物的应用酸酯（organic nitrates，以下简称硝酸酯）是现代使用最为广泛的抗心肌缺血药物之一，尽用已长达百余年，但目前仍存在用药方法不正确、剂型选择不合理、适应证掌握不严格以及对视程度不够等问题。
为进一步规范硝酸酯在临床实践中的应用，中华医学会心血管病学分会和学学会心脑血管病专业委员会共同制定此共识。
硝酸酯的药理学特性用机制非内皮依赖性的血管扩张剂，无论内皮细胞功能是否正常，均可发挥明确的血管平滑肌舒张效酯进入血液循环后，通过特异性的代谢酶转化为活性的一氧化氮分子（NO），与血管平滑肌细O受体结合后，激活细胞内鸟苷酸环化酶（sGC），使环磷酸鸟苷（cGMP）浓度增加，Ca2+水平起血管平滑肌舒张。
主要作用机制与以下环节相关：（1）降低心肌氧耗量：扩张静脉血管，使血液贮存于外周静脉从而减少回心血量，降低心脏前负荷和室壁张力；扩张外周阻力小动脉，使动脉血压和心脏后，从而降低心肌氧耗量。
（2）扩张心外膜狭窄的冠状动脉和侧枝循环血管，使冠脉血流重新分缺血区域尤其是心内膜下的血流供应。
在临床常用剂量范围内，不引起微动脉扩张，可避免“冠”现象的发生。
（3）降低肺静脉压力和肺毛细血管锲压，增加左心衰竭患者的每搏输出量和心输善心功能。
（4）抗血小板聚集、抗栓、抗增殖、改善冠脉内皮功能和主动脉顺应性、降低主动等机制，亦可能在硝酸酯的抗缺血和改善心功能等作用中发挥协同效应。
酸酯的药代动力学特点常用的硝酸酯包括：短效的硝酸甘油（Nitroglycerin，NTG）和长效的硝酸异山梨酯（Isosorb nitrate，ISDN）以及5-单硝酸异山梨酯（Isosorbide 5-mononitrate，ISMN）等，短效制剂主止缺血发作，而长效制剂则主要用于预防缺血发生，其药代动力学特点区别显著。
硝酸甘油油是硝酸酯的代表药物，易从口腔粘膜、胃肠道和皮肤吸收，有舌下含片、静脉、口腔喷剂和等多种剂型。
舌下含服该药吸收迅速完全，生物利用度可达80％，约2-3分钟起效，5分钟达，作用持续20-30分钟，半衰期仅数分钟。
硝酸酯类药物的剂型选择和临床应用
硝酸酯类药物的剂型选择和临床应用摘要】硝酸酯类药物在缺血性心脏病发作的治疗和预防、急性心肌梗死及心力衰竭的治疗等方面有重要的作用。
临床验证结果表明，硝酸酯类药物安全、有效，应用范围逐步扩大。
临床用药应正确选择剂型，合理使用，避免耐药现象发生。
【关键词】硝酸酯类药物剂型给药途径硝酸酯类药物是临床上最常用的心血管系统的药物之一，最初被用于心绞痛发作的治疗。
经过长期应用硝酸酯类药物的适应证不断地扩展，在缺血性心脏病发作的治疗和预防、急性心肌梗死及心力衰竭的治疗等方面一直发挥着重要的作用。
长期的临床验证结果表明，硝酸酯类药物安全、有效，在临床的应用仍大有前途。
1 常用硝酸酯类药物的特点及作用机制最初认为硝酸酯类药物治疗心绞痛的机制是通过降低血压起作用，随着对硝酸酯类药物临床作用的深入研究，表明硝酸酯类药物的主要作用机制是对血液动力学的改善，从而使其适应证得以扩展，开辟了硝酸酯药物治疗的新领域。
尽管硝酸酯类药物已应用了100多年，但其真正的作用机制直至1987年才被阐明。
有研究发现兔主动脉血管条的内皮可在其局部释放出一种能使血管扩张的物质，这种物质被命名为内皮来源的血管舒张（EDRF），后来研究证明这种物质就是一氧化氮（NO）。
冠心病患者EDRF的产生不足，而硝酸酯类药物可以补充其不足EDRF，因而可用于心绞痛的治疗。
在临床常用的硝酸酯类药物主要是以下三种：硝酸甘油（nitroglycerin，NTG，GTN）、硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate，ISDN，消心痛）和单硝酸异山梨（isosorbide mononitrate，ISMN，IS-5-MN），亚硝酸异戊酯及戊四醇酯在临床的应用较少。
2 常用硝酸酯类药物的给药途径由于硝酸酯类药物不同的理化性质和体内外特点，在临床使用时可采用不同的给药途径和不同的制剂，以满足临床治疗和预防疾病的需要。
如硝酸甘油由于其半衰期短、首过效应明显，不适用于长期口服给药，因而研制了硝酸甘舌下片、油膏剂和注射剂等，使其治疗作用得以较好的发挥。
如何克服硝酸酯类药物的耐药性？
小时
释放 ()
缓释片（依姆多®）药物释放不受值影响
缓释片（依姆多®）血浆浓度不受食物的影响
小时
＝
空腹服用 餐时服用
采用其他缓释技术的药物的血浆浓度受食物影响
空腹服用 餐时服用
小时
小时
年龄对缓释片（依姆多®）药代动力学无明显影响
第七天
小时
()
岁 依姆多
岁 依姆多
岁 依姆多
病情介绍
出院后给予（消心痛） ，以及其他药物长期治疗，患者常年坚持慢跑锻炼，年未再发作 年月，患者提重物上楼出现胸痛，休息分钟后好转。随后每逢重体力活动就有发作，改服（消心痛） 后发作减少 年月开始，患者走平路稍快或做家务时经常出现胸痛，每日硝酸甘油用量从片增至片。心率次分，改服（消心痛） 好转。半月后，胸痛发作次数明显增加，含服硝酸甘油无效，但休息状态下无胸痛
如何克服硝酸酯类药物的耐药性？
病情介绍
患者，男性，岁，离休干部。年月洗澡时突感头晕、胸闷，伴恶心和大汗小时 示、、导联抬高达，心电监测示：窦性心律，次分，心肌酶升高， ， ， ，血脂正常，尿激酶万溶栓，小时后段明显回落 既往史：否认高血压、糖尿病、高血脂。吸烟～支天，已戒烟年
病情介绍诊断
对患者的诊断为： 冠心病 急性下壁心肌梗死 级 窦发作
一天一次长效，更有效避免耐药
例慢性心绞痛患者中随机接受长效缓释片 次天、普通片 次天或安慰剂，持续治疗周
首剂
治疗周后
踏车至胸痛发作所需时间（秒）
＜
单硝酸异山梨酯缓释片（依姆多® ） .
普通二硝酸异山梨酯 .
：无显著统计学差异
一天一次长效（依姆多®）持续治疗周后仍保持显著的抗心绞痛疗效，不产生耐药性，而则出现明显的耐药现象
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摘要: 硝酸酯类物连续应用或频繁给药时迅速发生耐药，其耐药现象有多种因素，主要涉及到神经内分泌系统调整和细胞内硝酸甘油代谢障碍两个方面。
本文综述近年来此类药物的可能机制和方面的一些问题。
有机硝酸酯是心血管领域中应用较早和较广泛的药物，虽然治疗心绞痛急性发作有效，但连续应用24-72h或频繁给药容易产生耐药，上表现为抗心肌缺血效应和血液动力学效应迅速减弱或完全消失[1]。
近20多年来，心绞痛、急性心肌梗死（AMI）、充血性心力衰竭（CHF）和高血压病人（EHD）应用硝酸酯类药物逐渐增多，硝酸甘油（TNG）、硝酸异山梨醇酯（ISDN）、单硝酸异山梨醇酯（ISMN）连续应用（静脉输注、口服或经皮贴片）都有发生耐药的报道[2]，从而限制了该药物的临床应用，其发生耐药的机制引起人们的重视。
硝酸酯类药物耐药机制复杂，争论颇多[3]。
最近第14届北美硝酸酯治疗会议对此进行了一次专题讨论，本文结合这次会议近年的研究对硝酸酯类发生耐药的可能机制和预防对策的进展作一综述。
硝酸酯类临床作用和机制细胞机制[2，4] 有机硝酸酯的基本作用是舒张食管、血管和子宫的平滑肌，临床上主要是舒张血管平滑肌。
硝酸酯是一种原药，进入血管平滑肌细胞（VSMCs）内于浆膜部位或经细胞外途径历一系列的脱硝基代谢过程，最终转化为一氧化氮（NO）。
目前对催化硝酸酯代谢生物转化形成NO的多步酶促反应尚不清楚。
形成NO的可能步骤为[5]：首先由单硝酸基分子进入平滑肌膜，与肌膜内的巯基（-SH）结合形成亚硝基硫醇（S-nitrosothiols），然后形成NO。
NO是一种强力扩血管物质，与肌膜上可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）的血红素上活性位点的Fe2+结合形成复合物，从而激活sGC,催化三磷酸鸟苷（GTP）生成环磷酸鸟苷（cGMP）使细胞内cGMP增加，后者加速Ca2+从细胞内释放，抑制Ca2+内流，加速肌浆网对细胞内Ca2+的摄取，导致VSMCs胞浆内Ca2+减少，血管平滑肌松弛。
cGMP依靠什么机制降低胞浆内Ca2+浓度，这可能涉及到肌浆网Ca2+泵-ATP酶活性的改变。
最近，Cohen研究组提出，NO的扩张血管作用并非依赖cGMP，而是直接激活VSMCs 的钙-依赖性钾通道（KCa2+）。
Bany的实验研究证实，在内皮细胞完整的冠状动脉，TNG 的松弛血管作用明显受到Iberiotoxine（一种KCa2+特异性抑制剂）的抑制，而对剥去内皮的冠状动脉无抑制作用，进一步表明TNG主要是激活内皮的KCa2+致平滑肌松弛。
也有少数研究资料表明TNG的扩血管作用是通过促进前列环素（prostacyclin,PGI2）合成进行调节，因为环氧化酶（cyclooxygenase）抑制剂预处理，TNG的扩血管效应减弱。
正常血管内皮细胞舒张因子源NO（EDRF/NO，或内源途径）与硝酸酯源NO（nitrate/NO,即外源途径）产生的NO，虽然都能激活cGMP和扩张血管，但两者的联系甚少。
前者是通过NO合酶催化使L-精氨酸转化为胱氨酸而形成，在冠心病中释放减少，仅有局部性作用，对循环影响短暂，未证明有耐药性；后者是通过多步酶催化脱硝基后而形成，在冠心病中活性增加，具有全身性作用，有长期的循环影响，对血液动力学的效应容易产生耐药[6]。
扩血管（静脉、动脉和侧枝血管）效应[2，7] 在一般治疗剂量下，硝酸酯扩张静脉占优势。
静脉系统扩张，回心血量减少，心脏前负荷减轻。
扩张动脉呈剂量依赖性，大剂量或快速静脉输注时引起动脉扩张，血压下降，心脏后负荷减轻。
动脉压的下降可致心动过速。
早年认为硝酸酯扩张冠状动脉是缓解心绞痛的主要机制，近年来认为硝酯预防和逆转心肌缺血，是由于外周血管扩张而减低了心脏作功，其次才是增加冠状动脉血流。
硝酸酯主要扩张冠状循环较大的动脉输送血管（large arterial conductance vessels）和侧枝血管，也扩张病变狭窄的冠状动脉节段，促进侧枝循环，使心内膜下/心外膜血流比例正常化，藉此改善心肌缺血。
由于硝酸酯有减轻心脏前后负荷，减少心肌耗氧及增加心肌供血等有益作用，可以改善或逆转因心肌梗死或CHF引起的左室重构[8，9]。
抗血小板活性[2-7] 1967年Hampton首先报道TNG在试管内可抑制血小板聚集，此后相关研究不断深入。
Loscalze和Amarante[1]将富含血小板的血将与TNG孵化或不与TNG 孵化的两种标本均加入ADP，测定TNG抑制ADP介导血小板聚集所需要的平均浓度，结果两种标本抑制血小板聚集的平均浓度分别为40μmol/L和360μmool/L，表明TNG可以抑制血小板聚集。
其它研究者用TNG后可使血小板对ADP的聚集反应从7.7±0.8降至5.3±0.8 ohms(P＜0.05）；对凝血酶的聚集反应从15.6±1.2降至12±1.2 ohms(P＜0.05)。
在高切应变速率（hign shear rate）情况下，使血栓从2.8±0.7缩小至1.0±0.3μm2(P＜0.05)；在低切应变速率情况下，血栓从2.5±0.5缩小至1.0±0.3μm2(P＜0.05)，证明TNG能抑制血小板聚集和血栓形成，有利于冠心病的治疗。
Lam等还证明TNG可以减少血小板与性损伤的血管内粘附。
NO抗血小板聚集和抗血栓形成的机制与其扩血管作用相似，主要激活血小板的sGC,催化cGMP增加，改变纤维蛋白原与血小板表面结合。
硝酸酯耐药机制巯基耗竭学说[2，10] needlmen等提出硝酸酯耐药机制与血管内膜巯基耗竭有关。
认为在TNG代谢向NO的生物转化过程中需要巯基参与，在持续应用TNG时血管组织的巯基逐渐消耗，导致向NO产生物团转化障碍，nitrate/NO的NO生成逐渐减少，甚至为零。
此说曾得到多项离体实验的支持，为广大学者接受，视为“经典理论”。
近几年几项在体研究结果对此说的可靠性提出疑问。
Boesgaard等测定TNG耐药大鼠主动脉、腔静脉半胱氨酸和谷胱甘肽巯基的含量，与未耐药组比较无明显差异。
Laursen等用自旋分光镜（cryogenic electron resonance spectroscopy）直接检测大鼠主动脉、腔静脉及心肺组织中的NO含量，发现TNG/NO的NO生成量并不比耐药时少。
Grutter曾观察补充半胱氨酸后细胞的cGMP的含量未增加。
Munzel等试用蛋氨酸（在细胞内可化转化为半胱氨酸）不逆转TNG耐药的实验，也同样未证实预先的推测。
这些研究资料表明，体内硝酸酯耐药既不是巯基消耗，也不是硝酸酯代谢生物转化的NO减少。
可能是NO的生物活性减低或靶酶sGC发生改变及cGMP降解的增加[2，4]。
虽然巯基是否参与硝酸酯耐药过程尚有争议，但是其用于预防或逆转耐药的作用仍值得注意。
少数动物和临床研究表明，N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcys-teine,NAC）与TNC联合静脉输注可以改善甚至逆转耐药，也可以部分预防耐药。
但Boesgaard等认为，NAC非巯基供体在体内具有血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的作用，也可能作为抗氧化剂保护nitrate/NO的功能。
神经激素激活学说[2，4] 临床上证明，GHD或CHF病人在TNG持续静脉输注中，血浆儿茶酚胺（CA）、精氨酸加压素（AVP）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（Aldo）水平升高，血容量增加，认为这些变化是压力反向器的作用，激活神经内分泌系统所致。
由于交感缩血管活性物质的增加，反向调节TNG的效应，从而参与TNG耐药的发生。
此种继发性血管外因素引起神经内分泌系统反馈调节和血容量增加为假性耐药机制；而血管自身内在因素引起硝酸酯扩血管效应和抗心肌缺血效应减弱为真性耐药机制。
然而，在对分析血浆神经激素激活时间-过程和血管耐药时间-过程中发现，单用神经激素活来解释冠状循环和大的动脉对TNG产生的耐药显然不足。
Munzel等研究发现，CAD 病人冠状动脉对TNG产生耐药的时间和神经激素激活的时间并不一致，神经激素激活的时间主要在连续用药后24-48小时内，此时冠状动脉并未对TNG产生耐，连续用药72小时后冠状动脉对TNG的反应接近消失，而神经激素水平已恢复到用药前水平。
Jeserich等给CHD病人连续静滴TNG后48小时。
AngⅡ和AVP水平均已显著升高，但此时TNG仍最大程度扩张桡动脉。
Dupuis等对CHF病人连续用TNG1.5μg/(kg·min)静滴24小时后，红细胞压积降低，血容量增加，神经激素激活。
但是，血容量增加大部分是在用药1小时内组织液通过毛细血管外转人血管内，此期间内肺毛细血管楔压（PCWP）仍低，静滴24-48小时后PCWP恢复到用药前水平。
如何解释神经激素激活和血管耐药时间-过程分离现象是研究的焦点。
近年来的实验研究发现，不论假性还是真性耐药机制，不同部位血管对TNG的反应不一致，其敏感性存在差异和易变。
另一方面，硝酸酯性耐药的本质是一个动力学事件（dynamic event），高度依赖给药的持续时间和给药方案。
在实验性CHF动物中观察，反向调节血管收缩发生耐药时，血管收缩过程消散比TNG引起的血管扩张过程消散在慢[11]。
在连续用药24小时内，静脉和阻力血管已产生耐药，神经激素激活，AngⅡ、血管加压素、醛固酮、儿茶酚胺活性增加，大的动脉仍保持扩张，血容量增加，连续用药3天后大的动脉产生耐药，阻力血管耐药减轻，静脉耐药保持不变，此时的血管耐药主要与蛋白激酶C（PKC）介导使血管对缩血管活性物质敏感性增高及血管组织超氧阴离子（）产物增加有关。
新学说——血管内膜超氧阴离子（）增加和内皮素-1调节[2，4] 1995年Munzel等[12]用TNG0.4μg/(kg·min)连续静滴3天后，血管内膜剥离的兔离体主动脉环对TNG的扩血管效应明显减弱，与对照组比较为45±6%对90%2%（P＜0.05），同时发现TNG治疗后血管组织水平是对照组的2倍，其耐药现象能被清除剂脂质超氧化物岐化酶（SOD）抑制。
是NO的典型灭活物，它迅速地与nitrate/NO的NO结合，形成高度毒性的过氧亚硝酸盐（peroxynitrite,ONOO）而使NO大量失活。
TNG耐药时血管组织增加的机制尚不清楚，有实验研究提示，其与AngⅡ激活内皮细胞和VSMCs膜结合的尼克酰胺脱氢酶和还原型尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶（NADH/NADPH oxidase）有关[13]。
Losartan（AngⅡ受体亚型AT1的一种特异性阻滞剂）则可减少TNG引起（）增加。
同年，Munzel等在另一项实验性研究中报道，在TNG耐药兔VSMCs和内皮细胞内存在大量内皮素-1（ET-1）和前体大内皮素（big endothelin）[2]。