新药的药物动力学研究的内容

第十四章 新药的药物动力学研究
第一节 新药的药物动力学研究的内容
二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 (一）基本要求
1、试验药品 质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药品一致。
2、实验动物 一般采用成年和健康动物。常用的有犬、小鼠、大鼠、
兔和豚鼠等。 选择实验动物的基本原则：首选动物应与药效学或毒理
新药的血浆蛋白 结合研究
血浆蛋白结 合率测定
平衡透析法 超滤法 超速离心法 凝胶过滤法
三个浓度 n 3
第十四章 新药的药物动力学研究
第一节 新药的药物动力学研究的内容
最主要特征
与普通制剂比较参数 单次给药 多次给药
第十四章 新药的药物动力学研究
第一节 新药的药物动力学研究的内容
二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 （二）研究内容 分布
新药组织 分布试验
实验动物 小鼠或大鼠
分布规律 蓄积的器官或组织 蓄积程度
有效剂量 给药 (3个剂量组）
第十四章 新药的药物动力学研究
第一节 新药的药物动力学研究的内容
二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容
（二）研究内容
吸收
血管外给药制剂
吸收
全身作用
药物吸收的研究 (速度-程度)
整体动物的药动学 人体生物利用度 离体器官试验
结构设计 处方筛选 工艺优化 缓控释制剂 速释制剂
3、给药途径和给药剂量 应尽可能与临床用药一致。药动学 研究至少应设三个剂量组，高剂量一般接近于最大耐受 量，中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。 以考察药代过程是否线性和解释药效和毒性。
第十四章 新药的药物动力学研究
第一节 新药的药物动力学研究的内容
二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 (一）基本要求 4、取样时间点安排 吸收相：2～3个采样点
药物体内分布 (效应和毒性靶器官)
吸收相 分布相 消除相
各选一个点 n 5
测定样本
测定药物浓度
心、 脾、肺、肾、 脑、胃、肠、子宫 或睾丸和肌肉等
第十四章 新药的药物动力学研究
第一节 新药的药物动力学研究的内容
二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容
（二）研究内容
血浆蛋白结合
血浆蛋白结合机制 潜在的结合相互作用 血浆蛋白结合对膜转运的影响。
C hemical
C omb inatorial
Clinical Drug interactionP srte-ucdliiensical
ideLnetiafdicationopLtiemadization
Discovery H igh T hroughput S creening
P hysiochemical properties
M ark et
第十四章 新药的药物动力学研究
第一节 新药的药物动力学研究的内容
一、新药研究开发中药物动力学的作用 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究
内容 三、新药临床药物动力学研究的基本要求及内容 四、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法 五、计算机在药物动力学研究中的应用
第十四章 新药的药物动力学研究
I n V itro screens
F ile IN D
I n V ivo S creens P hase I
Investigational New Drug Application
F ile NDA
New Drug Application
P hase I I P hase I I I
Regist ration
Cmax附近：至少3个采样点
消除相：4～6个采样点 采样时间至少应持续到3～5个半衰期，或持续
到血药浓度为 Cmax的1/10～1/20。
第十四章 新药的药物动力学研究
第一节 新药的药物动力学研究的内容
二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 (一）基本要求
5、药时曲线数据处理 要求提供的基本药动学参数有：
学研究一致；创新药应选用两种动物或两种以上的动物， 其中一种为啮齿类动物，另一种为非啮齿类动物，其他类 别药物，可选用一种动物进行实验；口服给药不宜选用兔 等食草类动物。
第十四章 新药的药物动力学研究
第一节 新药药物动力学研究的内容
二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 (一）基本要求
第一节 新药的药物动力学研究的内容
二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 （二）研究内容 血药浓度-时间曲线 吸收 分布 血浆蛋白结合 药物生物转化 药物排泄
第十四章 新药的药物动力学研究
第一节 新药的药物动力学研究的内容
二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 （二）研究内容 血药浓度-时间曲线
泄的动态变化规律。
第十四章 新药的药物动力学研究
第一节 新药的药物动力学研究的内容
一、新药研究开发中药物动力学的作用
新药临床前药物动力学研究的基本原则： （1）试验目的明确； （2）试验设计合理； （3）分析方法可靠； （4）所得参数全面，满足评价要求； （5）对试验结果应进行综合分析与评价； （6）具体问题具体分析。
第一节 新药的药物动力学研究的内容
一、新药研究开发中药物动力学的作用
1、临床前药物动力学研究 通过动物体内和体外的研究方法，揭示药物在体
内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参 数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和 特点。
2、临床药物动力学研究 旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排
静注给药的t1/2、V、 AUC和Cl等； 血管外给药的ka、Cmax、tmax、 t1/2 和AUC等。
水溶性药物：应提供血管外给药的绝对生物利用度。 缓、控释制剂：应根据多次给药稳态时完整给药间 隔的血药浓度-时间数据，提供稳态时达峰时间
tmax 、稳态峰浓度等。
第十四章 新药的药物动力学研究
1.剂量的选择：在有效安全范围内，要选择三种剂量 2.给药后取血时间应注意到下列三个相的时间点分布。
血管外给药时应体现吸收相、平衡相和消除相。实 验观察期不小于3个半衰期。 3.口服给药,一般在给药前禁食12h。研究口服给药,不 宜选用兔和反刍动物如羊等。 4.尽量从同一动物多次采样以避免采用多只动物合并 样品。