抗凝第二讲

Xa因子与IIa因子是凝血系统的共同途径
接触性血栓途径
外源性凝血途径
XIIa
激活
VIIa 组织因子
激活 激活
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
XIa
激活
IXa VIIIa
激活
Xa
激活
Va
IIa
纤维蛋白原 纤维蛋白
Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832
肝素类抗凝药物、戊糖及水蛭素抗凝特性
抗凝药物
普通肝素 低分子肝素
代表药物
普通肝素 法安明(达肝素) 依诺肝素 那曲肝素
抗凝特性
有相似的抗Xa与抗IIa活 性 抗Xa大于抗IIa活性
戊糖
水蛭素类
磺达肝癸钠
比伐卢定
只有抗Xa活性
只有抗IIa活性
Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175
用法用量
• 华法林的剂量分为初始剂量和维持剂量，中国人初始剂量建议为
3mg，维持INR2.0-3.0的平均维持剂量一般为3.45mg,每天一次口服.
• 对华法林敏感者,如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高 风险患者,初始剂量应低于3mg。
• 不推荐使用初始冲击量，否则可能使蛋白C活性下降，造成一过性 高凝状态，甚至导致血栓合并症
• 需要快速抗凝时，需低分子肝素合用5-7d
剂量调整
• 用药第3天测定INR： 若INR<1.5，应增加0.5mg/d；
若INR>1.5，可暂不增加剂量，7天后再测定INR
若INR与基础水平比较变化不大，可增加1mg/d。
• 剂量调整应依据INR值，每次增减的量为0.5-1mg/d。如果 以往INR一直很稳定，偶尔出现INR增高的情况，只要INR 不超过3.5-4.0，可以暂时不调整剂量，3-7天再查INR。
Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 955–62
6000
4500 4200 1725
100：40
100：28 100：20 100：0
总结
IIa因子在血栓形成中的作用不容忽视
抗IIa活性与肝素分子量相关
低分子肝素中达肝素抗Xa/抗IIa比值更
该考虑长期抗凝治疗。所有长期抗凝治疗的患者都
应该定期(每年)再评估血栓和出血危险。
预防和治疗VTE（深静脉血栓形成和肺血栓 栓塞症）
临床应用
• 预防和治疗VTE • 心脏瓣膜病
• 非瓣膜性房颤
• 心腔内血栓形成
心脏瓣膜病（合并下列情况时应给予华法林抗凝）
临床应用
• 特点：
1. 除Ⅳ因子（Ca2+)外，所有凝血因子均为蛋白质； 2. 除Ⅲ因子（组织因子）外，其余因子均存在于血浆，大部分在肝合成；依赖维生素K的
因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）；
3. 以无活性酶原形式存在，激活后具有活性。
凝血系统——三个阶段
• • 瀑布学说: (Macfarlane, Davies, Ratnoff, 1965) 血液凝固是凝血因子按一定顺序相继激活人生成凝血酶，最终使纤维蛋白 原转变为纤维蛋白的过程，可分为三个阶段：
纤维蛋白
抗IIa活性与肝素分子量相关
抗IIa活性随分子量增加而升高
1
抗Xa活性1 IU/ml 时的抗IIa活性
0.8 0.6 0.4 0.2 0 1725 3600 4200 4500 6000 6750 15000
各类肝素分子量
Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 955–962
凝血中的作用 形成纤维蛋白 催化因子I成纤维蛋白 激活因子VII的辅因子，是生理性凝血反应过程的启动物 辅因子 加速FXa对凝血酶原的激活 与组织因子形成VIIa-组织因子复合物，激活FX和FIX 加速Xa生成的辅因子 催化X生成Xa 催化II生成IIa 催化IX生成IXa 催化激活XI及前激肽释放酶 使纤维蛋白单体相互交联聚合形成纤维蛋白网 使激肽原生成激肽，激活XII因子，XI及纤溶酶原 激活XII及PK的辅因子
纤维蛋白
纤维蛋白原
Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918
肝素类抗凝药物抗凝机制
接触性血栓途径 外源性凝血途径
XIIa
激活
VIIa
激活 激活
组织因子
XIa
肝素
抗凝血酶III
激活
IXa
激活
Xa
激活
IIa
纤维蛋白原
Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426
临床应用
• 预防和治疗VTE • 心脏瓣膜病
• 非瓣膜性房颤
• 心腔内血栓形成
预防和治疗VTE（深静脉血栓形成和 肺血栓栓塞症）
• 一般均采用起效快、半衰期短的静脉或皮下注射抗
凝药物，便于围术期应用，但有些情况需要长期预
防性治疗时可以考虑用华法林与肝素或低分子肝素 重叠后长期替代。 • 通常VTE患者急性期后华法林抗凝至少要3个月，如 果VTE的原因不清楚或者危险因素不能消除，则应
Sample warfarin flexible induction regimen (age-adjusted Fennerty)
INR异常升高或出血时的处理
抗凝强度监测
• 监测指标：国际标
准化比值（INR）、凝
血酶原时间(PT)
• 监测频率
临床诊断-DVT和PE的排除
• DVT和PE的排除
• PTP评估为高风险，D-二聚体检测cutoff值为阳性（>0.5mg/L
FEU），提示有发展为DVT、PE、DIC等的可能，需做进一步的 检查。
临床诊断-溶栓治疗的监测
• D-二聚体可作为血栓性疾病溶栓治疗的特异性监测指标。 • 在溶栓治疗中，D-二聚体含量变化一般有以下特点：①溶 栓后D-二聚体含量在短期内明显上升，而后逐渐下降，提
blood clotting factor：共14个，12种罗马数字编号的凝血因子，前激 肽释放酶，高分子激肽原
因子号 I II III IV V VII 血 液 凝 固 VIII IX X XI XII XIII PK HMWK
名称 纤维蛋白原 凝血酶原 组织因子 Ca 2+ 加速因子，前加速素 稳定因子，前转变素 抗血友病因子 血浆促凝血酶原前体 Stuart-Prower因子 血清凝血活素前质（PTA） 接触因子 纤维蛋白稳定因子 前激肽释放酶 高分子量激肽原
趋合理
上节课预留问题
低分子肝素预防剂量
• 低分子肝素钠：依诺肝素
• 低分子肝素钙：那曲肝素钙 • 在内科治疗患者中，预防静脉血栓栓塞疾病依诺肝素推荐剂量 为每日一次皮下给药4000IU/0.4ml，依诺肝素治疗最短应为6d， 直至患者不需卧床位置，最长为14d。
• 肌酐清除率<30ml/min时，调整剂量并测定血液循环中抗凝血
预防静脉血栓形成；治疗静脉血栓形 成；治疗肺栓塞；预防体循环栓塞 ； 生物瓣换瓣；急性心肌梗死（预防体循 环栓塞）；瓣膜病房颤 机械瓣换瓣（高危）；急性心肌梗死 （预防心肌梗死复发）；某些血栓病人 和抗磷脂抗体综合症
INR 2.0～3.0， 目标值2.5
INR 2.5～3.5， 目标值3.0
INR 2.0～3.0， 目标值2.5
肝素类及戊糖抗Xa/抗IIa比值
肝素、低分子肝素抗IIa活性差异
药物 UFH: 普通肝素 Tinzaparin: 亭扎肝素 平均分子量(D) 15000 6750 抗Xa/抗IIa比例 100：100 100：50
Dalteparin: 达肝素
Nadroparin: 那屈肝素 Enoxaparin: 依诺肝素 Fondparinux:磺达肝癸钠
1. FX激活成FXa （凝血酶原激活物的形成） 2. 凝血酶原（FII）激活成凝血酶（FIIa）（凝血酶的形成） 3. 纤维蛋白原(Fbg) 转变成纤维蛋白(Fbn) （纤维蛋白的形成）
凝血途径
三、纤维蛋白溶解

基本过程：可分为两个阶段： 纤溶酶原的激活与纤维蛋白 的降解。 （一）纤溶酶原的激活
因子Xa的活性 • 老年人：清除率会稍有减慢，若肾功能正常，无需调整
华法林
凝血过程
华法林
华法林—抗凝机制
• 华法林通过抑制维生素K依 赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、 Ⅹ的活化达到抗凝的目的
• 除此之外香豆素类药物尚 能抑制抗凝蛋白调制素C和 S的羧化作用。
ACCP推荐的口服抗凝药物适应症及相应的 INR范围
示治疗有效；②溶栓后D-二聚体含量持续升高或下降缓慢，
提示溶栓药物用量不足；③溶栓治疗应持续到D-二聚体含 量下降至正常范围。另外，溶栓治疗结束后，应定期观察 一段时间的D-二聚体的变化以防血栓复发。
药物相互作用—增强华法林作用
作用机制
减少华法林的清除
存在相互作用的药物
普罗帕酮、咪康唑
与华法林竞争血浆蛋白结合部 阿司匹林、吉非贝齐 位
主动脉双叶机械性瓣膜
药效及药动学
• R型和S型的消旋体混合物，S型抗凝作用是R型的5倍
• 胃肠道吸收快，进食对吸收无影响，生物利用度达100%
• 口服后抗凝作用起始时间36-72h，半衰期为36-42h，抗凝的最 大效应时间为72~96h • 经肝脏P450酶系代谢，大部分经肾脏排泄，蛋白结合率98-99%
Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175
肝素类、戊糖（磺达肝癸钠）及水蛭素（比伐卢定）抗凝作用位点
XIIa
激活
VIIa XIa VIIIa
组织因子
激活
激活 激活
IXa
Xa
普通肝素 低分子肝素
激活
磺达肝癸钠 Va 水蛭素
IIa
• 当纤溶亢进时，可因凝血因子的大量分解机纤维蛋白降解 产物的抗凝作用而有出血倾向。
常用抗凝药物抗凝机制
三大抗凝体系
接触性血栓途径 外源性凝血途径
XIIa 抗凝血酶III XIa
激活 激活
VIIa
组织因子
激活
IXa VIIIa
组织因子 途径抑制物
激活
Xa
激活
Va
蛋白C/蛋白S
IIa
纤维蛋白原 纤维蛋白
抑制血小板聚集
抑制肝脏CYP 酶系活性
头孢孟多、头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦、 头孢替坦、拉氧头孢、阿司匹林
胺碘酮、对乙酰氨基酚、阿司匹林、大环 内酯类、西咪替丁、奥美拉唑、辛伐他汀
钙离子拮抗剂、氯吡格雷、肝素、低分子 肝素 头孢唑林、阿卡波糖、环丙沙星、非洛贝 特、喹诺酮类、部分糖皮质激素等
药效叠加 其他
抗凝机制
生理性止血 (Hemostasis)
生理性止血（hemostasis）:小血管损伤破 裂后会引起出血，数分钟后出血将自行停止，该 现象称为生理性止血。 出血时间（bleeding time）: 正常为1-3 min
一、生理性止血的基本过程
1 血管收缩：小血管损伤后立即收缩，限制血流。
2 血小板血栓形成：血小板附着、聚集形成不牢固、松软血小板血 栓（白血栓）达到初步止血。
• D-二聚体检测最主要的临床价值是用于排除静脉血栓性疾病（如 DVT和PE等）。目前临床结合验前概率（pretest probability, PTP）
同时检测患者D-二聚体浓度，来排除DVT和PE。当PTP评估为低、
中风险，D-二聚体检测cutoff值为阴性（<0.5mg/L FEU）,即可排 除DVT和PE，无需再做进一步的影像学检查

纤溶酶原的激活：纤溶酶原 在激活物的作用下发生水解 成纤溶酶。
组织型（t-PA），尿 激酶型（u-PA），激 肽释放酶等
（二） 纤维蛋白与纤维蛋白原的降解 • 纤溶酶属于丝氨酸蛋白酶：最敏感底物是纤维蛋白和纤维 蛋白原，可降解纤维蛋白与纤维蛋白原，此外，对Ⅱ、Ⅴ
、Ⅷ、Ⅹ、Ⅻ等凝血因子也有一定的降解作用。
药物相互作用—减弱华法林作用
作用机制
肝药酶诱导剂
存在相互作用的药物
苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、长期饮酒
减少华法林吸收
含维生素K的衍生物 其他
硫糖铝
辅酶Q10 螺内酯、维生素K、口服避孕药、雌激素 等
不良反应
• 本药治疗窗很窄，在使用过程中常发生不良反应 • 常见的不良发应是出血，最常见是鼻出血，此外有齿龈， 胃肠道、泌尿生殖系统等 • 对于出血，一般采用维生素K1对抗治疗
3 血液凝固：启动凝血系统，血液凝固形成二期止血，纤维蛋白原 变为纤维蛋白，形成牢固止血栓（红血栓，牢固）达到永久性止血 。
二、血液凝固 Blood coagulation
血液凝固：血液由流动液体状态变成不能流动的凝胶状态的过程，其实质 就是血浆中可溶性纤维蛋白原转变为不溶性的纤维蛋白的过程。
（一）凝血因子（blood clotting factor）